un nou caz de ageneză cerebeloasă primară completă: constatări clinice și imagistice la un pacient viu

Sir,

am citit cu mare interes articolele publicate anterior în Brain de Glickstein (1994) și Boyd (2010) care descriu dovezile clinice și revizuirea agenezei cerebeloase. Aici raportăm un nou caz al unui pacient viu despre care credem că este un alt pacient cu ageneză cerebeloasă. Ageneza cerebeloasă este o afecțiune extrem de rară care implică absența completă a cerebelului. Patogeneza și baza moleculară a acestei boli rămân necunoscute. Există foarte puține cazuri raportate de ageneză cerebeloasă completă, ceea ce face dificilă și controversată înțelegerea gradului de dezvoltare a cerebelului necesar pentru a evita deficitele funcțiilor motorii și non-motorii. Mai mult, o descriere detaliată a constatărilor neurologice la un adult viu cu ageneză cerebeloasă este aproape inexistentă; majoritatea cazurilor sunt raportate pe baza rapoartelor de autopsie. Pacientul prezintă insuficiență mentală ușoară și deficite motorii medii. Scanările CT și RMN nu au evidențiat rămășițe ale țesuturilor cerebeloase, verificând absența completă a cerebelului. O revizuire cuprinzătoare a literaturii relevă implicații noi pentru diagnosticul diferențial. Concluzionăm că ageneza cerebeloasă primară este de fapt același diagnostic ca malformația Chiari IV.

o pacientă în vârstă de 24 de ani a fost internată la spital plângându-se de amețeli și incapacitatea de a merge constant mai mult de 20 de ani și greață și vărsături timp de 1 lună. Ea este căsătorită cu o fiică, iar sarcina și nașterea ei au fost descrise ca fiind lipsite de evenimente. Părinții ei nu aveau antecedente de tulburări neurologice. Cele patru surori și un frate sunt descrise ca fiind normale din punct de vedere neurologic. Potrivit mamei sale, avea 4 ani înainte de a putea sta neasistată și nu a început să meargă neasistată până la vârsta de 7 ani, cu un mers persistent instabil. Ea nu a fugit sau a sărit. Discursul ei nu a fost inteligibil până la vârsta de 6 ani și nu a intrat în școală. Un examen neurologic a arătat că poate coopera și se poate orienta pe deplin. Un test de analiză verbală a arătat că înțelegerea și expresia cuvântului ei au rămas intacte și nu avea semne de afazie, dar semne ușoare până la moderate de dizartrie cerebeloasă. Pacientul are tremor de voce ușoară, cu pronunție neclară și calitatea vocii sale este ușor aspră. Ataxie cerebeloasă inclusiv semnul lui Romberg și există dovezi de afectare a călcâiului-genunchiului-tibiei. Pacientul a prezentat dismetrie ușoară până la moderată în atingerea nasului atunci când a fost administrat testul deget-la-nas. Mișcările alternante de pronație-supinație au fost ușor neregulate și încetinite. În timp ce este capabilă să meargă instabil fără sprijin, mersul ei este moderat instabil. Pacientul are dovezi de mers în tandem și viteză de mers redusă moderat. Nu există pareză focală, dar tonusul muscular este ușor crescut. Evaluarea sistemului senzorial nu a arătat anomalii, nu s-au observat deformări ale degetelor și degetelor de la picioare, iar numărul total de sânge și analiza urinei au fost normale.

pacientul are o densitate scăzută a fosei posterioare și nu are țesut cerebelos în urma analizei CT (Fig. 1A). Nu sunt prezente structuri cerebeloase recunoscute, iar fosa posterioară a fost umplută de LCR atunci când a fost analizată prin RMN cranian (Fig. 1B-D). Mesencephalon, pons, și medulla oblongata au fost prezente. Mesencefalul avea un aspect normal, iar apeductul lui Sylvian părea brevetat. Pons a fost hipoplazic, datorită reducerii volumului proeminenței pontine. Medulla oblongata a fost atenuată și nu a fost detectată nicio hernie a creierului posterior. O structură membranoasă prezentă pe ambele părți laterale ale pons a format un chist mare, care a ocupat cea mai mare parte a fosei posterioare de dimensiuni normale. Atașamentul Tentorial și sinusul drept erau normale, la fel ca modelul gyri cortical, corpus callosum, peduncul cerebral și apeduct. Forma și proporțiile relative ale celui de-al treilea ventricul și ventriculului lateral au fost păstrate fără hidrocefalie. În plus față de rezultatele CT și RMN, angiografia prin rezonanță magnetică a demonstrat, de asemenea, caracteristici vasculare ale acestui pacient în concordanță cu ageneza cerebeloasă completă. Artera cerebeloasă inferioară posterioară, artera cerebeloasă inferioară anterioară și artera cerebeloasă superioară au fost absente bilateral, indicând o fosa posterioară avasculară. Artera bazală, artera cerebrală posterioară și ramurile lor au fost normale (Fig. 2). Lipsa completă a membrelor eferente și aferente ale cerebelului a fost diagnosticată prin analiza imagistică a tensiunii de difuzie (Fig. 3). Cu aceste constatări, pacientul a fost diagnosticat cu ageneză cerebeloasă primară completă.

o puncție lombară și un test LCR au arătat că presiunea LCR a pacientului a fost de 210 mm H2O, iar chimia LCR a fost normală. Pacientul a prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor cu terapie de deshidratare și management non-chirurgical. Pacienta a menținut o gestionare constantă a simptomelor și ameliorarea simptomelor la 4 ani de urmărire.

cercetările privind funcția cerebeloasă evoluează rapid, determinând multe întrebări suplimentare cu privire la rolul și necesitatea cerebelului (Manto, 2008). Este posibilă funcția cerebeloasă normală în cazul afectării totale sau subtotale a cerebelului? Dacă o parte a cerebelului este deteriorată, poate prelua o altă parte? Posibilitatea de a studia cazurile de ageneză cerebeloasă primară completă, în special la un ADULT viu, va oferi câteva răspunsuri la aceste întrebări. Ageneza cerebeloasă primară, o afecțiune rară marcată de absența cerebelului, a fost descrisă pentru prima dată de Combettes (1831). Doar opt cazuri vii au fost raportate înainte de acest studiu (Yoshida și Nakamura, 1982; Sener și Jinkins, 1993; Sener, 1995; Van Hoof și Wilmink, 1996; Velioglu și colab., 1998; Deniz și colab., 2002; Timmann și colab., 2003). Prezentarea clinică a agenezei cerebeloase primare variază de la grade de disfuncție cerebeloasă și întârziere de dezvoltare la o vârstă fragedă. Deseori, ageneza cerebeloasă primară este diagnosticată ca malformație Chiari tip IV, o afecțiune definită de un cerebel incomplet sau subdezvoltat (Sener și Jinkins, 1993). Ageneza cerebeloasă primară este asociată cu anomii severe de dezvoltare care duc la o rată ridicată a mortalității; au fost publicate puține rapoarte pe această temă. Femeia de 24 de ani pe care o raportăm, cu retard mental ușor și ataxie cerebeloasă, a fost diagnosticată cu ageneză cerebeloasă primară completă pe baza scanărilor CT și RMN. Acest pacient prezintă ageneză cerebeloasă completă, cu o lipsă totală a membrelor eferente și aferente ale cerebelului, o fosă posterioară de dimensiuni relativ normale, un creier normal și o coloană vertebrală fără siringomie sau encefalocel. Acest caz este al nouălea caz raportat al acestui diagnostic.

cerebelul este o regiune complexă a creierului uman responsabilă în primul rând de funcțiile motorii, dar și non-motorii. După naștere, cerebelul continuă să se dezvolte timp de mai multe luni, făcându-l vulnerabil la tulburările de dezvoltare (Alkan, 2009). Detaliile dezvoltării cerebeloase pot oferi indicii dacă resturile cerebeloase contribuie la funcționarea normală chiar și după ageneză. Cerebelul provine din segmentul cel mai caudal al creierului mijlociu și segmentul cel mai rostral al creierului posterior, iar medulla din segmentul caudal al creierului posterior. Mezencefalul se diferențiază de creierul mediu și pons de segmentul rostral al creierului posterior. Ageneza cerebeloasă însoțită de reducerea dimensiunii trunchiului cerebral este cel mai probabil o consecință a pierderii severe a radiațiilor cerebeloase (Barkovich și colab., 2007; Alkan, 2009). Vermisul și lobul floculonodular sunt cele mai vechi porțiuni în timpul dezvoltării cerebelului, prin urmare, resturile cerebeloase observate frecvent sunt de obicei flocculus, lobul quadrangular anterior sau vermis, oferind eventual o funcție cerebeloasă rămasă la pacienții cu ageneză cerebeloasă subtotală (Sener și Jinkins, 1993).

majoritatea persoanelor cu ageneză cerebeloasă primară completă sunt sugari sau copii cu insuficiență mentală severă, epilepsie, hidrocefalie și alte leziuni grave ale SNC. În cazuri și mai rare, adulții au fost descoperiți cu ageneză cerebeloasă primară aparentă completă, dar lipsesc descrieri neurologice detaliate ale acestor descoperiri la un adult viu. Diagnosticul complet de ageneză cerebeloasă primară apare de obicei prin autopsie. Deficiența cerebeloasă apare foarte devreme în embriogeneză, iar plasticitatea dezvoltării și compensarea funcțională cu țesutul cerebral rămas sunt remarcabile. În cazul nostru, absența completă a cerebelului are ca rezultat doar o deficiență motorie ușoară până la moderată, dizartria și ataxia, deși prezente în mod clar, au fost mai mici decât s-ar aștepta în absența completă a cerebelului. Acest fenomen surprinzător susține conceptul de plasticitate a sistemului motor extracerebelar, în special pierderea cerebelului, care apare la începutul vieții. În această serie de nouă cazuri vii (Tabelul 1), trei pacienți au fost bărbați, șase femei. Un pacient a fost observat de consangvinitate, în timp ce alții nu aveau antecedente familiale de tulburări genetice, iar frații lor au fost raportați ca fiind normali din punct de vedere neurologic. Toți pacienții au fost înrudiți cu sarcina și nașterea fără evenimente, iar numărul de sânge, testul chimic și serologic au fost normale. Doar un singur pacient (Sener și Jinkins, 1993) a fost complet normal în examinările neurologice (trei dezvoltare mentală normală). Ceilalți opt pacienți au prezentat simptome cerebeloase de la motor, limbaj până la dezvoltarea mentală. Diagnosticul unui pacient de ageneză completă a cerebelului a fost mărturisit prin intervenția chirurgicală de deschidere a fosei posterioare. La cei nouă pacienți vii, opt pacienți cu ageneză cerebeloasă completă sau aproape completă au fost caracterizați prin disfuncție motorie și dezvoltare afectată. Concluzionăm că cerebelul este necesar pentru dezvoltarea normală a motorului, limbajului funcțional și mental chiar și în prezența fenomenului de compensare funcțională. Studiile viitoare care utilizează RMN funcțional pot ajuta la răspunsul dacă o anumită activitate funcțională rămâne în resturile cerebeloase mici în ageneza cerebeloasă subtotală sau în cortex în ageneza cerebeloasă completă. Din istoricul familial al acestei serii putem deduce, de asemenea, că ageneza cerebelului primar nu este o boală moștenită și cel mai probabil este o afecțiune eterogenă. Această boală nu este candidată pentru intervenții chirurgicale, iar tratamentul heteropatiei ar oferi un rezultat bun.

embriologic, cerebelul uman se dezvoltă ca o proliferare celulară din regiunea dorsală a rombencefalului. Anomaliile cerebeloase brute pot fi asociate cu multe malformații în fosa posterioară, incluzând stratul cortical, fasciculul vascular, ascendent și descendent al telencefalului cu cerebelul etc. Modificările vasculare induse de malformațiile cerebelului nu sunt bine caracterizate și sunt disponibile puține date care abordează efectul agenezei cerebelului primar complet asupra sistemului vascular. Pascual-Castroviejo (1978) a raportat studiul său asupra modificărilor arteriale în diferite tipuri de defecte cerebeloase și a constatat că artera cerebeloasă inferioară posterioară a fost hipoplazică sau aplastică într-un număr mare de cazuri. În cazurile de malformație cerebeloasă extrem de severă, cu ageneză aproape completă a vermisului și a emisferelor, circulația este destul de slabă, iar arterele fosei posterioare sunt foarte subțiri. În acest caz, constatăm că toate vasele de sânge ale circulației posterioare, inclusiv artera cerebeloasă inferioară posterioară bilaterală, artera cerebeloasă inferioară anterioară și artera cerebeloasă superioară, sunt complet defectate. Concluzia că severitatea modificărilor vasculare ale fosei posterioare este direct legată de gradul de hipoplazie cerebeloasă poate fi rezonabilă. Cel puțin, cazul nostru demonstrează acest fapt.

pedunculii cerebeloși superiori, medii și inferiori sunt principalele tracturi de materie albă care pot fi identificate conectând trunchiul cerebral cu cerebelul la o intensitate a câmpului magnetic de 1,5 T. Pedunculul cerebelos superior, originar din nucleul dentat, este calea principală care leagă cerebelul de talamus. Pedunculul cerebelos Mijlociu face parte din tractul pontocerebelar, în timp ce pedunculul cerebelos inferior, care are conexiuni aferente și eferente legate de cerebel, își are originea în medulla oblongata caudală, traversează pons și trimite ramuri în cortexul cerebelos. Până în prezent, nu există rapoarte publicate în care autorii să descrie constatările imagistice ale tensiunii de difuzie în ageneza cerebelului primar. Datele nepublicate din propriile noastre proiecte de cercetare demonstrează o fibră anormală, fără fibre aferente sau eferente care leagă nucleele pontine de cerebel. Hipoplazia pons, manifestându-se ca reducere de volum a proeminenței pontine în RMN, atribuită deficienței acestor fibre. Dar orientarea și fibrele de decuzare sunt conservate în ageneza subtotală a cerebelului? Fibrele cortico-pontine care se proiectează la nucleele pontine au coborât prin pedunculul cerebral rezultând forma normală a pedunculului cerebral.

afecțiunile congenitale care afectează cerebelul nu sunt neobișnuite, cele mai frecvente forme fiind malformația Dandy-Walker și malformația Chiari. Prin urmare, diagnosticul diferențial al agenezei cerebeloase primare include aceste două malformații. Dandy-Walker este ușor de diagnosticat pe baza triadei clasice: (i) ageneză completă sau parțială a vermisului; (ii) dilatarea chistică a celui de-al patrulea ventricul; și (iii) fosa posterioară mărită, cu deplasarea în sus a sinusurilor transversale, tentorium și torcula. De asemenea, poate fi însoțită de alte anomalii de dezvoltare, cum ar fi ageneza callosală, dar trunchiul cerebral este normal. Malformația Chiari, împărțită în patru tipuri, este o malformație comună a creierului în care cerebelul iese în canalul spinal, provocând multe simptome, în principal datorită obstrucției fluxului de CSF. Tipul I, de obicei dificil de diagnosticat și nu apare adesea până la vârsta adultă, se referă la alungirea amigdalelor cerebeloase forțând proeminența prin baza craniului. Tipul II include hernia vermisului cerebelos, a trunchiului cerebral și a celui de-al patrulea ventricul prin foramen magnum, asociată cu mielomeningocele și anomalii cerebrale multiple. Hidrocefalia și syringomyelia sunt frecvente, iar fosa posterioară este adesea mică. Tipul III, cea mai severă formă de hernie a creierului posterior, acoperă cazurile cu hernie a cerebelului și a trunchiului cerebral în encefalocelul posterior. Tipul IV este o afecțiune extrem de rară, cu puțini pacienți raportați în literatură. Se caracterizează prin pierderea dezvoltării cerebeloase, hipoplazie și dimensiunea cerebelului redusă. Poate să apară ca o boală recesivă autosomală rară (Wichman și colab., 1985; Mathews și colab., 1989). Având în vedere descrierile anterioare ale modificărilor anatomice legate de malformația Chiari IV, este opinia și concluzia noastră că reprezintă de fapt ageneza cerebeloasă primară.