efecte asupra dezvoltării creierului
toxicitatea SNC indusă de plumb a fost o preocupare majoră în cazul creierului în curs de dezvoltare. Efectele cauzate la copii sunt dificil de diferențiat din cauza expunerilor prenatale sau postnatale la plumb. Există o serie de publicații privind efectele SNC umane datorate plumbului la copii. Referindu-se la studiile independente recente efectuate atrage în mod clar o relație inversă a BLL la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 6 ani și IQ. Leziunea indusă de plumb la nivelul SNC este destul de lungă și nu recuperează BLL redus la copiii cu vârsta. Acesta din urmă a fost evident dintr-un studiu realizat la Port Pirie, Australia, la copii care nu au prezentat nicio îmbunătățire a IQ-ului atunci când BLL au fost reduse de la 212%/l la vârsta de 2 ani la 79%/l la vârsta de 11-13 ani. Unele studii analizează în mod deliberat relația dintre deficiența intelectuală și BLL la copii. Este o posibilitate ca BLL mai mic să aibă un efect mai profund asupra funcțiilor creierului în comparație cu nivelurile ridicate de plumb (Koller și colab., 2004). Unele recenzii sugerează o relație supraliniară expunere-răspuns care să ateste posibilitatea unei pierderi mai mari a IQ-ului cu modificări BLL de la 0 la 100 hectog/l decât de la 100 la 200 hectog/l (Lanphear și colab., 2005).
primatele neumane și modelele de rozătoare au fost utilizate pentru a studia efectul expunerii la plumb asupra rezultatelor comportamentale. Studiile comportamentale la animale confirmă neurotoxicitatea dezvoltării plumbului și sunt mai ușor de corelat cu oamenii datorită observațiilor directe și a mai puține variabile implicate. Cu toate acestea, nu ajută la identificarea țintelor moleculare ale plumbului în SNC. Studiile comportamentale la rozătoare au stabilit capacitatea plumbului de a modifica învățarea și memoria. Expunerea prenatală și postnatală a plumbului la maimuța rhesus a dus la afectarea învățării de ordin superior la BLL-uri de 50 și, respectiv, 70 de hectare/dl. Învățarea unei sarcini comportamentale depinde foarte mult de funcția normală a hipocampului, astfel în timpul perioadei sale de dezvoltare creierul este extrem de vulnerabil la prezența plumbului. Potențarea pe termen lung a hipocampului( LTP), o formă de plasticitate sinaptică, se crede că formează baza celulară pentru învățare și memorie în creierul mamiferelor. LTP poate fi descris ca o creștere de lungă durată a eficacității sinaptice după perioade scurte de stimulare a sinapselor specifice. Deși LTP este descris și în alte regiuni ale creierului, LTP hipocampal a fost asociat în special cu învățarea specială și depinde de activarea NMDAR. Receptorul N-metil-D-aspartat (NMDAR), un receptor ionotropic care mediază acțiunea glutamatului, este cunoscut că joacă un rol central în dezvoltarea creierului, învățarea și memoria, precum și bolile neurodegenerative. Dovezile sugerează că plumbul vizează NMDAR și modifică acele procese fiziologice care sunt dependente de NMDAR, inclusiv hipocampul LTP. Expunerea la plumb modifică expresia genică a NMDAR atât în creierul în curs de dezvoltare, cât și în cel matur. Expunerea la plumb induce modificări ale expresiilor ARNm ale subunității NR1 și NR2A în principal în regiunea hipocampului, indicând selectivitatea regională a efectului plumbului. Studierea efectului plumbului asupra variantelor de îmbinare NR1 care sunt exprimate cel mai abundent în hipocamp arată, de asemenea, variații regionale. În plus, expunerea la plumb în dezvoltare modifică, de asemenea, îmbinarea casetei de capăt carboxil (caseta C1) prezentă la varianta de îmbinare NR1. Caseta C1 este localizată în varianta de îmbinare NR1 pentru a separa regiunea bogată în receptori din membrana plasmatică și oferă, de asemenea, secvență pentru fosforilarea de către protein kinaza C (PKC). Aceste variante de îmbinare conferă cel mai înalt grad de aflux de calciu și potențare PKC complexelor NMDAR. Expunerea la plumb în timpul etapelor de dezvoltare determină o scădere semnificativă a variantelor de îmbinare NR1 lipsite de caseta C1. Astfel, în hipocampul șobolanilor adulți expuși la plumb în timpul etapelor de dezvoltare, complexele NMDAR se pot exprima ca având niveluri mai scăzute de semnalizare a calciului și, astfel, plasticitate sinaptică redusă. Mai mult, deoarece semnalizarea calciului NMDAR este cel mai puternic activator al sintazei de oxid nitric neuronal (nNOS), activitatea nNOS poate fi redusă în hipocampul șobolanilor expuși la plumb. Oxidul Nitric, un produs al nNOS, se dovedește a fi un mesager retrograd neuronal esențial pentru LTP hipocampal. Astfel, efectele induse de plumb asupra variantelor de îmbinare NR1 exprimate în neuronii pozitivi nNOS pot scădea producția de NO și pot interfera cu LTP hipocampal.
mai mult, după cum sa discutat mai sus, este clar că expunerea la plumb, în special în timpul etapelor de dezvoltare, inhibă NMDAR și modifică ontogenia expresiei subunității sale. Acesta din urmă provoacă interferențe în calea de semnalizare a calciului mediată de NMDA care transmite informații de la sinapsă la nucleu pentru a activa expresia genelor necesare învățării și memoriei (figura 33.6). Pentru a înțelege detaliile, transcrierea genelor esențiale pentru învățare și memorie necesită un factor de transcripție numit proteină de legare a elementului de răspuns ciclic-AMP, care este stimulată de căile protein kinazei, inclusiv protein kinaza a, proteina kinaza activată de mitogen (MAPK) și proteina kinaza dependentă de calciu/calmodulină. Aceste căi de kinază sunt activate prin semnalizarea NMDAR-calciu care este vizată de toxicitatea plumbului în hipocampul în curs de dezvoltare (Toscano și Guilarte, 2005).
în plus, plumbul perturbă dezvoltarea normală a creierului, determinând reducerea dezvoltării celulare, care poate fi observată la nivelul dendritic, axonal și sinaptic în diferite regiuni ale creierului. Această dezvoltare neuronală redusă ar putea fi în mod rezonabil de așteptat să reducă sever potențialul intelectual al organismului. Plumbul este, de asemenea, capabil să reducă plasticitatea neuronală și poate reduce sever capacitatea aferenților colinergici de a genera noi procese. Expunerea la plumb perturbă, de asemenea, sistemul aminergic din cortex, cerebel și hipocampus, contribuind astfel posibil la tulburările cognitive și comportamentale, în special la șobolanii expuși la plumb în perioada de dezvoltare (Devi și colab., 2005). Plumbul este, prin urmare, capabil să reducă creșterea neuronală atât în timpul dezvoltării, cât și la vârsta adultă. Diminuarea funcționării colinergice poate contribui la reducerea procesării cognitive după expunerea la plumb și, prin urmare, se poate lua în considerare utilizarea agoniștilor colinergici ca agenți terapeutici în tratamentul otrăvirii cu plumb din copilărie.