Rolul micofenolatului de Mofetil în tratamentul nefritei lupusului

la pacienții cu lupus eritematos sistemic (les), lupus, nefrita este prezentă la aproximativ 25% dintre pacienți la momentul diagnosticului și, eventual, se dezvoltă la până la 60% dintre adulți și 80% dintre copii (1). Studiile observaționale selectate au raportat că pacienții cu glomerulonefrită proliferativă (clasa III, IV și V cu proliferare intracapilară) prezintă un risc absolut mediu pentru dezvoltarea bolii renale cronice (CKD) și a mortalității de toate cauzele de aproximativ 25 și respectiv 13% (2-5). Tratamentul pacienților cu LES și nefrită lupus proliferativă include utilizarea de agenți imunosupresori în asociere cu corticosteroizi, cu scopul de a reduce riscul de apariție a CKD și deces.

gestionarea optimă a nefritei lupus proliferative cu medicamente imunosupresoare rămâne o provocare din cauza necesității de a echilibra eficacitatea și siguranța agenților terapeutici. În ultimii 30 de ani ai secolului trecut, studiile clinice randomizate efectuate în principal la Institutele Naționale de sănătate au demonstrat că regimurile care utilizează ciclofosfamidă cu corticosteroizi au fost superioare corticosteroizilor singuri pentru tratamentul nefritei lupusului proliferativ (6-10). Incidența IRC a fost semnificativ mai mică, în medie, cu 15% la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă pe termen lung, comparativ cu 45% la pacienții cărora li s-au administrat numai corticosteroizi. Două meta-analize publicate au indicat faptul că regimurile de ciclofosfamidă au fost mai eficace decât regimurile de corticosteroizi în monoterapie, reducând riscul de apariție a CKD (11,12) și a mortalității de orice cauză (11). Cu toate acestea, succesul regimurilor de ciclofosfamidă vine cu povara evenimentelor adverse. Incidența amenoreei este semnificativ crescută, variind de la 45 la 71% la pacienții care primesc ciclofosfamidă pentru >6 mo. În plus, incidența infecției cu herpes zoster este semnificativ crescută, variind de la 25 la 33% cu utilizarea ciclofosfamidei. Cistita hemoragică este observată în primul rând cu utilizarea pe termen lung a ciclofosfamidei orale cu o incidență cuprinsă între 14 și 17% (6-10). Preocupările privind siguranța regimurilor de ciclofosfamidă au condus la utilizarea azatioprinei (un inhibitor neselectiv al sintezei purinice) cu corticosteroizi, ceea ce reduce riscul de mortalitate de orice cauză (12). Cu toate acestea, azatioprina nu are un efect benefic clar asupra riscului de evenimente renale importante (12,13), cu excepția cazului în care este utilizată după un regim de inducție cu ciclofosfamidă (14,15).

în ultimul deceniu, agentul imunosupresor micofenolat de mofetil (MMF) a fost utilizat în tratamentul nefritei lupusului. Dezvoltarea MMF, care este un promedicament ester al acidului micofenolic (AMF) cu biodisponibilitate superioară (16), s-a bazat pe observațiile că pacienții cu deficit de adenozin deaminază, o deficiență a căii de novo pentru sinteza purinelor, au o imunodeficiență combinată a celulelor B și T, în timp ce pacienții cu deficit de hipoxantină-guanină-fosforibosil transferază, un defect al căii de salvare pentru sinteza purinelor, dezvoltă anomalii neurologice și gută, dar au în esență funcții imune normale (17,18). Limfocitele utilizează în mod preferențial calea de novo pentru sinteza guanozin monofosfatului. Prin urmare, inhibarea sintezei purinelor de novo a părut a fi o opțiune atractivă pentru a modula răspunsurile imune, limitând în același timp efectele adverse ale medicamentelor imunosupresoare neselective. MPA, un produs de fermentație al Penicillium brevicompactum și ciuperci înrudite, este un inhibitor al inozin monofosfat dehidrogenazei, o enzimă cheie în calea de novo a sintezei purinice. Așa cum era de așteptat, AMF in vitro și in vivo inhibă proliferarea limfocitelor, modulează apoptoza în limfocitele T activate și atenuează producția de autoanticorpi de către celulele B și producția de radicali de oxigen și molecule de adeziune, toate mecanismele esențiale care propagă răspunsurile autoimune și inflamatorii în Les (19-21). Eficacitatea MMF a fost demonstrată la modelele de rozătoare ale nefritei lupusului (22,23).

plauzibilitatea biologică pentru utilizarea MMF în tratamentul nefritei lupus proliferative a condus la studiul acestui agent în cinci studii de inducție, cu scopul de a obține remisie, și un studiu de întreținere, cu scopul de a preveni recidiva propice pentru CKD.

într-un studiu randomizat, controlat, realizat de Chan și colab. (24), un regim de inducție al MMF cu corticosteroizi timp de 12 mo (N = 21) a fost comparat cu un regim de inducție de ciclofosfamidă orală timp de 6 mo urmat de azatioprină timp de 6 mo cu corticosteroizi (n = 21). Studiul a inclus în principal pacienți asiatici cu glomerulonefrită proliferativă difuză. În studiul respectiv, au fost raportate rate de remisiune similare pentru ambele grupuri (rate combinate de remisiune parțială și completă de 95 și 90% în grupurile FPM și, respectiv, secvențiale). Recent, Chan și colab. (25) și-au publicat datele de urmărire de 5 ani ale studiului clinic în care alți pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi FPM (N = 33) și ciclofosfamidă secvențială urmată de azatioprină (n = 31). Atât efectele pe termen scurt, cât și cele pe termen lung ale rezultatelor renale au fost din nou similare statistic, cu incidența leucopeniei (0 față de 26%; P = 0,002), a infecțiilor (13 față de 40%; P = 0,013) și a amenoreei (4 față de 36%; P = 0,004) semnificativ mai mică în grupul FPM comparativ cu grupul secvențial. Deși studiile lui Chan și colab. nu au fost alimentate pentru a detecta o diferență în rezultatele clinice dure între cele două brațe, rezultatele încurajatoare în alte rezultate au fost reflectate într-un alt studiu chinez nonrandomizat, controlat de Hu și colab. (26), OMS a comparat MMF de inducție cu corticosteroizi cu impulsuri de ciclofosfamidă intravenoasă cu corticosteroizi. Într-un alt studiu randomizat, controlat din Malaezia, publicat de Ong și colab. (27), un regim de inducție a MMF cu corticosteroizi (n = 19) a fost comparat cu impulsuri lunare de ciclofosfamidă intravenoasă cu corticosteroizi (n = 25) Timp de 6 luni la pacienții cu nefrită lupus proliferativă. În acest studiu, regimul de inducție al MMF cu corticosteroizi a fost la fel de eficace ca ciclofosfamida intravenoasă cu corticosteroizi (rate combinate de remisiune parțială și completă de 58 și, respectiv, 52%) fără diferență între cele două grupuri în ceea ce privește rata evenimentelor adverse. Recent, Ginzler și colab. (28) au raportat că 6 luni de FPM cu corticosteroizi (n = 71) au fost superioare impulsurilor lunare de ciclofosfamidă intravenoasă cu corticosteroizi (n = 69) pentru 6 luni inducând complet (22,5 față de 5,8%; P < 0,05) și combinate parțial și complet (52,1 față de 30,4; P < 0.05) remisiile nefritei lupus proliferative la pacienții cu LES. Inducția cu FPM comparativ cu ciclofosfamida intravenoasă a avut un profil de siguranță mai favorabil, cu mai puține infecții pyogenice (risc relativ 0,36; P = 0,030). Studiul lui Ginzler și colab. (28) a inclus o proporție mare de pacienți afro-americani (56%), despre care s-a crezut în mod tradițional că au un curs de boală mai agresiv, cu un răspuns slab la ciclofosfamidă, dând crezare suplimentară noțiunii că terapia de inducție cu FPM este o alternativă la ciclofosfamidă. Într-un studiu recent randomizat controlat raportat de Flores-Suarez și colab. (29), publicat doar în formă abstractă, un regim de inducție al FPM (n = 10) a avut eficacitate și siguranță similare în comparație cu ciclofosfamida intravenoasă (n = 10).

în acest număr al CJASN, Walsh și colab. (30) raportați rezultatele unei meta-analize care a reunit patru studii randomizate, controlate, care au comparat MMF cu ciclofosfamida ca agenți de inducție. Riscul relativ de eșec al inducerii remisiunii parțiale și complete combinate a fost cu 30% mai mic (P = 0.004) pentru pacienții care au fost tratați cu FPM comparativ cu cei care au fost tratați cu ciclofosfamidă. La sfârșitul duratei studiilor prespecificate, riscul relativ pentru rezultatul compozit al BRST sau deces a fost cu 65% mai mic pentru pacienții care au fost tratați cu FPM comparativ cu cei care au fost tratați cu ciclofosfamidă; cu toate acestea, intervalul de încredere (IÎ) de 95% din această estimare a fost larg și nesemnificativ, cu o reducere a riscului până la creșterea riscului variind de la -90 la +22% (P = 0, 10). Analiza acestui rezultat compus utilizând urmărirea extinsă a studiului a arătat o reducere semnificativă a riscului de 54% (P = 0, 02) pentru pacienții care au fost tratați cu FPM comparativ cu cei care au fost tratați cu ciclofosfamidă. Riscul relativ de infecții a fost cu 36% mai mic pentru pacienții care au fost tratați cu FPM comparativ cu cei care au fost tratați cu ciclofosfamidă; cu toate acestea, IÎ 95% din această estimare a fost largă și nesemnificativă, variind de la -61 la +6% (P = 0, 085). Alte evenimente adverse au fost prea puține, rezultând o putere inadecvată pentru a compara ambii agenți de inducție.

o altă meta-analiză care a evaluat FPM în nefrita lupusului, reunind cinci studii de inducție, a arătat, de asemenea, că FPM a fost superior ciclofosfamidei (31). Remisiunea parțială și completă combinată a fost semnificativ mai frecventă la FPM (66%) decât la ciclofosfamidă (54%), cu un număr necesar pentru tratament de opt (IÎ 95% 4, 3 până la 69) pentru a induce o remisiune parțială și completă combinată suplimentară. Infecțiile grave au apărut mai puțin frecvent cu FPM (3, 9%) decât cu ciclofosfamidă (15%), cu un număr necesar pentru tratament de 8, 7 (IÎ 95% 5, 5 până la 21) pentru a preveni un eveniment infecțios grav. Leucopenia a apărut, de asemenea, mai puțin frecvent la FPM (1, 6%) decât la ciclofosfamidă (25%), cu un număr necesar pentru tratament de 4, 3 (IÎ 95% 2, 9 până la 8, 3) pentru a preveni un eveniment de leucopenie. Amenoreea a apărut mai puțin frecvent cu FPM (1,9%) decât cu ciclofosfamidă (12%), cu un număr necesar pentru tratament de 9,5 (IÎ 95% 6,2 până la 20) pentru a preveni un eveniment amenoree. Diareea a apărut mai frecvent cu MMF (16%) decât cu ciclofosfamidă (4%), cu un număr necesar pentru tratament de 8,5 (IÎ 95% 5,3 până la 21) pentru a provoca un episod suplimentar de diaree.

meta-analiza lui Walsh și colab. (30) își atinge obiectivele de a pune în comun patru studii de inducție care, în majoritatea cazurilor, au fost insuficiente pentru a detecta diferențele de superioritate în rezultatele pacienților care au fost tratați cu FPM în comparație cu ciclofosfamida. Direcționalitatea consecventă în toate studiile privind superioritatea FPM este liniștitoare. Cu toate acestea, o meta-analiză este limitată la ceea ce a fost studiat și publicat în studiile combinate. În majoritatea cazurilor, studiile incluse au avut o calitate limitată prin scorurile Jadad. Participanții la studii au variat, de asemenea, cu riscul lor de remisiune, așa cum se arată prin ratele lor diferite de remisiune. Cu doar patru studii, nu se poate face o meta-regresie care explorează factorii pentru care aceste studii diferă. Dovezile epidemiologice sugerează importanța caracteristicilor inițiale ale pacientului (4,32), care pot fi asociate cu răspunsul la regimuri cum sunt FPM sau ciclofosfamida. O meta-analiză la nivel de pacient pentru a examina direct, de exemplu, factori precum interacțiunea alocare–rasă a tratamentului și activitatea de bază a bolii, combinând seturile de date reale, ar fi putut ajuta la furnizarea mai multor informații. Anchetatorii au menționat și alte limitări care merită subliniate. Participanții incluși în aceste studii au avut o funcție de filtrare relativ conservată, iar rezultatele lor nu pot fi generalizate la pacienții cu funcție de filtrare redusă moderat până la sever și glomerulonefrită progresivă rapidă. O altă limitare este că rezultatul analizei pentru rezultatul compozit al ESRD sau al decesului utilizând urmărirea studiului extins poate fi legat de alți factori decât compararea MMF cu ciclofosfamida ca agenți de inducție. Astfel de factori pot fi regimul efectiv de întreținere utilizat (încrucișat sau un alt agent imunosupresor, cum ar fi azatioprina), aderența la tratament și modul în care pacienții au fost pierduți la urmărire. Analiza urmăririi extinse ar trebui considerată doar o fază observațională, limitând valoarea comparației tratamentelor.

pe scurt, la pacienții cu LES, dezvoltarea nefritei lupusului proliferativ adaugă morbiditate și mortalitate semnificative. Opțiunile de tratament pentru nefrita lupusului proliferativ continuă să evolueze. În ultimul deceniu, traseele clinice au definit mai bine rolul MMF în tratamentul acestei boli. După cum au evidențiat studiile clinice și meta-analizele, MMF poate fi utilizat ca agent de inducție pentru pacienții cu nefrită lupus proliferativă activă și funcție de filtrare renală destul de conservată. Limitările studiilor clinice mici, cu putere redusă și orice meta-analiză pot fi ajutate de studiile clinice mari, multicentrice, în curs de desfășurare, care compară MMF ca agent de inducție/întreținere prelungit cu ciclofosfamida sau, respectiv, azatioprina (33,34).

• drepturi de autor 2007 de către societatea americană de Nefrologie