Revizuirea studiilor privind cheagurile și CATCH: tratamentul TEV la pacienții cu Cancer

Posted on by admin

Introducere

tromboembolismul venos (TEV), inclusiv tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) și tromboza venoasă splanchnică, este o complicație frecventă a cancerului.1 dezvoltarea TEV asociată cancerului este asociată cu o calitate redusă a vieții și pune o povară economică semnificativă atât pentru pacient, cât și pentru sistemul de sănătate.2 TEV este a doua cauză principală de deces la pacienții cu cancer în ambulatoriu care primesc chimioterapie și s-a dovedit a fi un predictor independent al mortalității la populația de pacienți cu cancer.3,4 gestionarea tratamentului TEV asociat cancerului poate fi dificilă, deoarece riscurile de TEV recurent și sângerare anticoagulantă sunt ridicate, în ciuda gestionării adecvate.5 în plus, interacțiunile medicamentoase și comorbiditățile legate de cancer, cum ar fi disfuncția renală și/sau hepatică, scăderea aportului oral, greața și vărsăturile induse de chimioterapie și trombocitopenia adaugă, de asemenea, complexității tratamentului prin limitarea alegerii agentului anticoagulant.

studii clinice de evaluare a heparinei cu greutate moleculară mică pentru tratamentul TEV asociat cancerului

utilizarea pe termen lung a heparinei cu greutate moleculară mică (LMWH) pentru tratamentul TEV la pacienții cu cancer activ este recomandată ca terapie de primă linie pe baza rezultatelor mai multor studii clinice deschise randomizate controlate (TCR).6,7 cele mai mari două studii publicate până în prezent, studiile cheag (Compararea heparinei cu greutate moleculară mică față de terapia anticoagulantă orală pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent la pacienții cu Cancer) și CATCH (Compararea tratamentelor Acute în hemostaza cancerului), au comparat un LMWH cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K la pacienții cu cancer activ și TVP proximală simptomatică acută sau EP. Vezi Tabelul 1 pentru caracteristicile inițiale și Tabelul 2 pentru rezultatele studiului.8,9 ambele studii au utilizat un design de studiu deschis, același raport internațional normalizat țintă (INR) în brațul de control al antagonistului vitaminei K, aceeași definiție activă a cancerului și aceeași durată a tratamentului și au avut criterii de eligibilitate comparabile pentru pacienți.

Tabelul 1: Proiectarea studiului și caracteristicile inițiale ale studiilor CATCH și cheag

Tabel 1

Tabelul 2: Rezultatele studiilor clinice privind cheagurile și capturile

Tabel 2

studiul CLOT, publicat în 2003, a randomizat 676 de pacienți pentru a primi dalteparină (200 UI/kg zilnic timp de 1 lună urmată de 150 UI/kg zilnic timp de 5 luni) sau antagonist al vitaminei K (warfarină sau acenocumarol cu INR țintă 2,5 pentru un total de 6 luni, cu o suprapunere inițială de 5-7 zile cu dalteparină 200 UI/kg).8 TVP sau EP recurente simptomatice, inclusiv moartea legată de EP, au fost observate la 27 de pacienți (7,0%) randomizați la dalteparină și la 53 de pacienți (15%) randomizați la antagoniști ai vitaminei K (risc relativ 0,48; Interval de încredere de 95%, 0,30-0,77; p = 0,002). Nu s-au observat diferențe între ratele de sângerare majoră (6 VS.4%; p = 0,27), orice sângerare (15 vs. 19%; p = 0,09) sau deces (39 vs. 41%; p = 0,53) între cele 2 grupuri.

în studiul CATCH, publicat peste 10 ani mai târziu în 2015, 900 de pacienți au fost randomizați la tinzaparină (175 UI/kg zilnic fără reducerea dozei) sau warfarină (INR țintă 2,0-3,0 cu tinzaparină inițială 175 UI/kg suprapunere timp de 5-10 zile) pentru un total de 6 luni.9 obiectivul principal compus al TEV recurent, incluzând TVP proximală incidentală și EP, a apărut la 31 de pacienți (6,9%) în brațul cu tinzaparină și la 45 de pacienți (10%) în brațul cu warfarină (RR 0,65; IÎ 95%, 0,41-1,03; p = 0,07). TVP simptomatică a apărut la semnificativ mai puțini pacienți tratați cu tinzaparină (2,7 față de 5,3%; RR 0,48; IÎ 95%, 0,24-0,96; p = 0,04). Cu toate că ratele hemoragiilor majore au fost similare în ambele brațe de tratament, s-a observat o reducere semnificativă a sângerărilor non-majore relevante din punct de vedere clinic la tinzaparină (10,9 față de 15,3%; RR 0,58; IÎ 95%, 0,40-0,84; p = 0,004). Mortalitatea a fost similară în ambele grupuri, aproximativ o treime dintre pacienți decedând în timpul perioadei de studiu (33,4 față de 30,6%; p = 0,54). Deși tinzaparina nu a redus semnificativ obiectivul primar compus al TEV recurent, rezultatele studiului CATCH susțin utilizarea LMWH pe termen lung ca tratament preferat pentru TEV asociat cancerului datorită unui risc mai mic de sângerare majoră relevantă clinic și o reducere semnificativă a TVP recurentă.

eșecul studiului CATCH de a atinge semnificația statistică pentru criteriul final principal se poate datora ratei TEV recurente mai mici decât se aștepta, observată în brațul cu warfarină. O posibilă explicație pentru această observație ar putea fi o îmbunătățire a managementului warfarinei în studiul CATCH. Cu toate acestea, niveluri similare de control al INR în ambele studii susțin acest lucru (timpul în intervalul terapeutic a fost de 46% în cheag față de 47% în CATCH; timpul peste intervalul terapeutic a fost de 24% în cheag față de 27% în CATCH). O explicație mai probabilă este o părtinire în selecția pacienților „mai puțin bolnavi” pentru înscrierea în procesul de captură. Deși studiile CATCH și cheag au utilizat criterii similare de includere și excludere, există diferențe cheie în caracteristicile inițiale între cele două populații de pacienți, în special în ceea ce privește factorii de risc trombotic și prognostic. O proporție mai mare de pacienți din studiul CLOT au primit tratament activ pentru cancer (72% cheag vs. 53% CATCH), au avut antecedente de TEV anterior (11% cheag vs. 6% CATCH), au avut dovezi de boală metastatică (67% cheag vs. 55% captură), și a avut un statut de performanță mai slabă (scor Eastern cooperative Oncology Group de 2 în 36% cheag vs.23% captură). În plus, mortalitatea în timpul perioadei de tratament de 6 luni a fost, de asemenea, mai mare la populația cu cheaguri (39% cheag față de 32% captură). Astfel, populația de pacienți cu CATCH a prezentat probabil un risc inerent mai mic de TEV recurent în comparație cu pacienții din studiul CLOT. Este foarte probabil ca anchetatorii să nu înscrie pacienții în captură dacă au considerat că LMWH ar fi mai benefic decât warfarina, rezultând înscrierea selectivă a pacienților care au fost mai puțin susceptibili de a dezvolta TEV recurent.

studii care evaluează anticoagulantele orale directe în TEV asociate cancerului

tendința de selecție a pacienților este și mai evidentă în studiile randomizate recente care evaluează eficacitatea și siguranța anticoagulantelor orale directe (Doac) pentru tratamentul TEV acut.10 aceste anticoagulante orale au fost studiate extensiv în ultimul deceniu în fibrilația atrială, tratamentul TEV și prevenirea TEV. În studiile clinice de fază III de referință pentru tratamentul TEV acut, s-a demonstrat în mod constant că Doac-urile nu sunt inferioare warfarinei (risc relativ cumulat 0,90; IÎ 95%, 0,77-1.06) în prevenirea TEV recurente și prezintă un risc similar sau redus de sângerare majoră (RR cumulat 0,40; IÎ 95%, 0,45-0,83).11 dintre acei pacienți care au fost clasificați ca având „cancer” sau „cancer activ” în aceste studii, Doac-urile par, de asemenea, să funcționeze similar cu warfarina.12 dar o examinare mai aprofundată a acestor date post-hoc relevă o tendință importantă de selecție a pacienților și pune sub semnul întrebării generalizarea rezultatelor studiului DOAC la pacienții „din viața reală” cu cancer cu TEV. În plus față de definițiile eterogene ale „cancerului activ” utilizate în aceste studii care diferă de studiile cheag și CATCH, factorii determinanți importanți ai TEV recurente și sângerării au fost, de asemenea, foarte diferiți la pacienții cu cancer DOAC din studiile specifice cancerului LMWH (Tabelul 3). Acestea includ prezența bolii metastatice și utilizarea concomitentă a terapiei anticanceroase. Diferențele mari de mortalitate în timpul perioadei de studiu susțin, de asemenea, că grupuri foarte diferite de pacienți cu „cancer” au fost incluse în studiile DOAC versus LMWH. Mai mult, spre deosebire de LMWH, care este asociat cu o reducere semnificativă a riscului de TEV recurent în comparație cu antagoniștii vitaminei K (RR 0,52; 95% CI, 0,36-0.74), DOACs nu a redus semnificativ acest risc într-o meta-analiză a 1132 de pacienți cu cancer înrolați în programul studiului clinic EINSTEIN, HOKUSAI-VTE (Edoxaban Versus warfarină pentru tratamentul tromboembolismului venos simptomatic), recuperare (eficacitatea și siguranța dabigatranului comparativ cu warfarina pentru tratamentul de 6 luni al tromboembolismului venos simptomatic acut) și amplificare (Apixaban pentru tratamentul inițial al emboliei pulmonare și trombozei venoase profunde ca terapie de primă linie) RCT (RR 0,66 IÎ 95%, 0,39-1,11).10 toate aceste considerații ar trebui să atenționeze utilizarea neselectată a DOACs la pacienții cu cancer activ și TEV acută, simptomatică.13

Tabelul 3: Proiectarea studiului și caracteristicile inițiale ale subgrupurilor de pacienți cu Cancer din studiile DOAC de fază III

tabel 3

concluzii

toate ghidurile majore de consens bazate pe dovezi recomandă LMWH pentru tratamentul inițial și pe termen lung al TEV asociat cancerului.6,7,13 această recomandare se bazează pe observația că LMWH nu numai că este mai eficace decât warfarina pentru prevenirea TEV recurentă, dar oferă și avantaje suplimentare față de medicamentele orale, inclusiv anticoagularea stabilă la pacienții cu aport oral slab, lipsa interacțiunilor medicamentoase și experiența clinică în gestionarea anticoagulării în jurul procedurilor invazive și trombocitopeniei. Deși Doac-urile nu sunt recomandate în prezent pentru tratamentul TEV la pacienții cu cancer, Ctr care compară rivaroxaban și edoxaban cu LMWH sunt în curs de desfășurare și vor ajuta la clarificarea rolului lor în TEV asociat cancerului.6,13

  1. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Incidența și predictorii tromboembolismului venos (TEV) în rândul pacienților ambulatori cu cancer cu risc ridicat supuși chimioterapiei în Statele Unite. Cancer 2013; 119: 648-55.
  2. Kourlaba G, Relakis J, Mylonas C și colab. Povara umanistă și economică a tromboembolismului venos la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică. Fibrinoliza Coagulului Sanguin 2015; 26:13-31.
  3. KUDERER NM, Ortel TL, Francis CW. Impactul tromboembolismului venos și anticoagulării asupra cancerului și supraviețuirii cancerului. J Clin Oncol 2009; 27:4902-11.
  4. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, KUDERER NM, Lyman GH. Tromboembolismul este o cauză principală de deces la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie în ambulatoriu. J Thromb Haemost 2007; 5: 632-4.
  5. Prandoni P, lentilă AW, Piccioli a, și colab. Tromboembolism venos recurent și complicații hemoragice în timpul tratamentului anticoagulant la pacienții cu cancer și tromboză venoasă. Sânge 2002; 100: 3484-8.
  6. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA și colab. Profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer: societatea americană de Oncologie Clinică actualizarea ghidului de practică clinică 2014. J Clin Oncol 2015; 33: 654-6.
  7. Streiff MB, Holmstrom B, Ashrani A și colab. Boala Tromboembolică Venoasă Asociată Cancerului, Versiunea 1.2015. J Natl Compr Canc Rețea 2015; 13:1079-95.
  8. Lee Ay, Levine MN, Baker RI și colab. Heparină cu greutate moleculară mică față de cumarină pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent la pacienții cu cancer. N Engl J Med 2003; 349:146-53.
  9. Lee Ay, Kamphuisen PW, Meyer G, și colab. Tinzaparină vs warfarină pentru tratamentul tromboembolismului venos acut la pacienții cu Cancer activ: un studiu clinic randomizat. JAMA 2015; 314:677-86.
  10. transportatorul m, Cameron C, Delluc A, Castellucci L, Khorana AA, Lee AY. Eficacitatea și siguranța terapiei anticoagulante pentru tratamentul trombozei acute asociate cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză. Thromb Res 2014; 134: 1214-9.
  11. van Es n, Coppens M, Schulman s, Middeldorp S, B Okticller HR. anticoagulante orale directe comparativ cu antagoniștii vitaminei K pentru tromboembolismul venos acut: dovezi din studiile de fază 3. Sânge 2014; 124: 1968-75.
  12. Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, Becattini C. anticoagulante orale directe la pacienții cu TEV și cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Piept 2015; 147: 475-83.
  13. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, și colab. Terapia antitrombotică pentru boala TEV: Orientarea pieptului și Raportul Grupului de experți. Piept 2016; 149: 315-52.
  14. Agnelli G, B Okticller HR, Cohen a, și colab. Apixaban Oral pentru tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer: rezultate din studiul AMPLIFY. J Thromb Haemost 2015; 13: 2187-91.
  15. Prins MH, Lensing AW, Brighton TA și colab. Rivaroxaban Oral versus enoxaparină cu antagonist al vitaminei K pentru tratamentul tromboembolismului venos simptomatic la pacienții cu cancer (EINSTEIN-TVP și EINSTEIN-pe): o analiză subgrupată a două studii randomizate controlate. Lancet Haematol 2014; 1: e37-46.
  16. Raskob GE, van Es N, Segers a și colab. Edoxaban pentru tromboembolism venos la pacienții cu cancer: rezultate dintr-o analiză de subgrup de non-inferioritate a studiului randomizat, dublu-orb, dublu-inactiv al studiului Hokusai-VTE. Lancet Haematol 2016; 3: e379-87.
  17. Schulman s, Goldhaber SZ, Kearon C, și colab. Tratamentul cu dabigatran sau warfarină la pacienții cu tromboembolism venos și cancer. Thromb Haemost 2015; 114: 150-7.
distribuie prin:

subiecte clinice: Anticoagulation Management, Arrhythmias and Clinical EP, Cardio-Oncology, Pulmonary Hypertension and Venous Thromboembolism, Anticoagulation Management and Atrial Fibrillation, Anticoagulation Management and Venothromboembolism, Atrial Fibrillation/Supraventricular Arrhythmias

Keywords: Cardiotoxine, cardiotoxicitate, heparină, greutate moleculară mică, warfarină, anticoagulante, raport internațional normalizat, acenocumarol, Dalteparină, Antitrombine, tromboembolism venos, factori de risc, fibrilație atrială, ambulatori, personal de cercetare, calitatea vieții, Piridone, Pirazole, piridine, Tiazoli, tromboză venoasă, embolie pulmonară, tromboză, trombocitopenie, comorbiditate, hemostază, neoplasme

< înapoi la listări

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.