4.02.4.1.3 controlul statistic multivariat al proceselor
reactoarele chimice și echipamentele de proces din industria farmaceutică fiind foarte echipate cu un număr mare de senzori, inginerii de proces și chimiștii de proces se confruntă cu provocarea de a gestiona complexitatea mai multor surse, formate multiple și un flux de informații fără precedent. Semnalele digitale de la senzori simpli, cum ar fi sondele de temperatură, presiune sau pH, sunt acum completate de semnalul spectroscopic de la sistemele PAT sau de măsurile analitice directe de la sistemele cromatografice on-line.66,87-88 industria farmaceutică trece printr-o transformare digitală semnificativă care conduce la noi modalități de lucru, necesitând o nouă infrastructură de date integrată pentru a sprijini sisteme mai complexe de măsurare și control. Pentru a justifica investiția într-o astfel de infrastructură integrată complexă de senzori și sisteme de control al instalațiilor, este important să se asigure implementarea metodologiilor eficiente care traduc informațiile de la senzori în ieșiri acționabile. Astfel de metodologii vor genera o calitate constantă a produsului și beneficii financiare semnificative pentru instalația de producție care va investi în soluții analitice avansate care se potrivesc cu calitatea infrastructurii lor de date.
controlul proceselor statistice Multivariate este un element al ecosistemului de analiză avansată și există de peste două decenii. Oferă o abordare eficientă pentru a alimenta toate informațiile relevante ale senzorilor dintr-o linie de producție într-un model matematic care proiectează numărul mare de semnale individuale ale senzorilor într-un spațiu de dimensionalitate redus (spațiu variabil latent). Acest lucru, la rândul său, facilitează interpretarea evoluției procesului, fie conformându-se că un nou lot progresează așa cum era de așteptat, fie identificând abaterea de la comportamentul normal care poate duce la o deviere a procesului către un produs de calitate slabă.
conceptul modelelor MSPC a fost descris mai detaliat mai devreme în acest articol (secțiunea sisteme de control al proceselor statistice Multivariate (Mspc)). Prin urmare, accentul va fi pus pe aplicarea unor astfel de metode supravegheate pentru a sprijini o tendință recentă în industria farmaceutică, care este tranziția de la procesul de lot la fabricarea continuă a ingredientului farmaceutic activ (API). Rularea unor astfel de procese chimice într–un mod de curgere a făcut progrese semnificative în deceniul trecut89-90 și progresează acum la scară de producție.91 integrarea mai multor etape chimice într-o singură unitate de prelucrare continuă prezintă mai multe avantaje cheie în ceea ce privește amprenta de fabricație, reducerea inventarului compușilor chimici intermediari și reducerea riscului de extindere a activităților.
datorită cadrului mecanicist bine definit privind cinetica, echilibrul masei și termodinamica care poate fi tradus pe echipamente bine controlate, este de așteptat ca fabricarea continuă a ingredientelor farmaceutice să producă în mod constant materiale de înaltă calitate și consistență. Un astfel de cadru mecanicist este un sprijin foarte solid pentru dezvoltarea proceselor și optimizarea proceselor. Cu toate acestea, este important să înțelegem că nu toate condițiile de proces sau modurile de eșec pot fi modelate din ecuațiile primului principiu și completează înțelegerea mecanicistă—și controlul parametric asociat—printr-o soluție mai largă de monitorizare empirică va oferi beneficii substanțiale pentru identificarea modurilor de eșec noi sau a semnelor timpurii ale defecțiunii echipamentului. MSPC este o metodologie supravegheată deosebit de potrivită pentru astfel de sarcini datorită capacității sale inerente de a gestiona spațiul de date multidimensional și de a detecta variații subtile într-o semnătură de proces, inclusiv modificări ale covarianței dintre variabilele de proces care ar fi foarte dificil de identificat folosind o abordare univariată.
în articolul lor despre „progrese în fabricarea continuă a ingredientelor farmaceutice Active (API): monitorizare în timp real folosind instrumente Multivariate” Dumarey și colab.92 prezintă o aplicație de modelare multivariată bazată pe PCA implementată pe o platformă de proces continuu la scară pilot care integrează cinci etape chimice consecutive. Un total de 40 de parametri de proces de la senzori, cum ar fi temperatura reactoarelor, temperatura fluidului de transfer de căldură, presiunea, viteza pompei de măsurare a debitului, dar și conductivitatea au fost măsurate la cinci poziții de-a lungul liniei. Un model PCA a fost construit pe o fereastră de procesare de 2 ore în care procesul s-a dovedit a fi sub stare de control, cu o rezoluție de timp de 20 s pentru fiecare parametru de proces. Autorii au subliniat faptul că modelul PCA a capturat o cantitate mică de varianță, 10%, 4% și 3% pentru primele trei PC-uri, ceea ce indică un nivel limitat de informații structurate pe parcursul celor 2 ore de procesare utilizate pentru construirea modelului. Acest lucru este raționalizat de faptul că procesele continue sunt strict controlate și variabilitatea în timp este scăzută, în special într-o fereastră scurtă de proces de 2 ore, unde s-ar fi produs o variabilitate limitată a cauzelor comune. Cu toate acestea, s-a demonstrat că informațiile structurate pe cele trei PC-uri au fost solide din punct de vedere științific, prezentând clusterizarea așteptată aliniată cu interconectivitățile așteptate ale variabilelor procesului. Deși se așteaptă în mod inerent ca astfel de modele să capteze un nivel scăzut de informații structurate din setul de instruire, ele demonstrează totuși sensibilitate la abaterea de la structura capturată a modelului. În plus, se așteaptă ca noi modele de variabilitate care nu sunt captate de model și care pot apărea în timpul fazei de monitorizare să fie identificate prin diagnosticarea modelului (reziduurile T2 și Q ale Hotelling-ului), care sunt rezultate critice ale modelului care trebuie incluse în faza de monitorizare și diagnosticare a unei astfel de implementări a modelului.
modelul a fost folosit ca un instrument multivariat pentru a monitoriza abaterile potențiale ale procesului, în timp real, pentru a oferi informații despre deriva procesului sau problemele de performanță ale echipamentului. În timpul uneia dintre campaniile de dezvoltare, diagnosticul modelului a indicat excursii de la limitele lor predefinite (în modelul rezidual inițial, urmat câteva minute mai târziu de T2 al hotelului). Analiza cauzei principale a fost efectuată instantaneu prin interogarea contribuțiilor modelului care au indicat o creștere a vitezei uneia dintre pompele de pe linie. Deoarece impactul asupra debitului, adică livrarea efectivă a pompei, nu a fost vizibil în acest moment, nu a fost ridicată nicio alarmă. Rețineți că este de așteptat ca debitul furnizat de pompe pe un sistem de producție continuă să fie direct legat de calitatea produsului, deoarece variația debitului va afecta timpul de rezidență al materialului din linie și, prin urmare, finalizarea reacției. Alarmele ar fi de obicei implementate pe debitul datorită criticității sale față de calitatea produsului. Defecțiunea pompei identificată în acest exemplu ar fi dus la o creștere continuă a vitezei pompei pentru a menține debitul țintă stabilit de rețeta procesului. Până la momentul în care fluxul de proces va începe să fie afectat, se preconizează că pompa ar fi fost la sau aproape de o defecțiune completă, ducând la un impact direct asupra calității produsului și, prin urmare, declanșând, în cel mai bun caz, o deviere a procesului înainte de fluxul de deșeuri sau o posibilă contaminare a materialului final colectat în vasul receptor, cu un impact financiar semnificativ pentru instalația de producție. Vizibilitatea unei astfel de atipicități a funcționării echipamentului la debutul problemei oferă echipei de inginerie timp prețios pentru a aborda problema echipamentului înainte de a avea un impact direct asupra calității produsului. În acest exemplu, este rezonabil să se aștepte o tranziție controlată la o pompă de rezervă, menținând fluxul de proces peste linie în timp ce pompa principală ar fi reparată.
modelele Multivariate utilizate pe baza datelor din seriile de timp oferă o abordare relevantă pentru a aborda complexitatea fluxului tot mai mare de informații generate de instalațiile de producție. Abordarea standard care constă în focalizarea tendinței parametrilor de proces critic (CPP) sau suprapunerea unui număr mare de informații individuale ale senzorilor pe un ecran al camerei de control nu este eficientă în captarea variațiilor neașteptate, speciale ale procesului. Deși există încă unele lucrări pentru a defini rolul unor astfel de modele în strategia de control al produsului—de obicei încă bazată pe limitele CPP și testarea produsului final—este esențial să se găsească poziționarea corectă care să permită pași acționabili pe baza informațiilor generate de astfel de modele, fără sarcina validării complete a modelului, care este probabil să compromită, să încetinească și să împiedice adoptarea unei astfel de tehnologii. Pe măsură ce digitalizarea instalațiilor de producție continuă, MSPC ar trebui să joace un rol central în ecosistemul avansat de analiză pentru a maximiza investiția pe un număr mare de senzori de măsurare. O astfel de metodologie are într-adevăr capacitatea de a asigura calitatea preconizată a produsului, reducând în același timp costurile operaționale atât de importante pentru managerii instalațiilor de producție.