reactivarea citomegalovirusului la pacienții” imunocompetenți”: un apel pentru profilaxia științifică

citomegalovirusul (CMV) este un agent patogen bine cunoscut la pacienții imunosupresați și a primit o atenție sporită ca potențial patogen la pacienții cu boli critice cu sepsis. După infecția primară, acest betaherpesvirus nu este eradicat, ci stabilește o infecție de-a lungul vieții în gazda sa. CMV este dispersat și devine latent în mai multe organe finale, o stare denumită și „latență” și poate fi reactivată ulterior de un număr de stimuli diferiți, inclusiv imunosupresie și inflamație (revizuit în ). Aproximativ 60% dintre persoanele din Statele Unite au fost infectate cu CMV până la vârsta de 6 ani și , prin urmare, o populație mare adăpostește un virus latent, ceea ce le face „în pericol” pentru reactivare.

în timpul bolii critice—și în special a sepsisului-CMV este reactivat la 30% dintre acești indivizi infectați latent, o constatare care a fost reprodusă în mod independent de 4 grupuri diferite . Baza moleculară a acestui stimul septic a fost evaluată prin combinarea modelelor animale de sepsis și reactivarea CMV și arată că sepsisul și cascada sa inflamatorie pot declanșa reactivarea CMV . În acest număr al revistei, von M Okticller și colab. au trecut dincolo de simpla documentare epidemiologică a activității virale și au început să evalueze evenimentele imunologice importante care ar putea contribui sau rezulta din aceste episoade de reactivare. Reactivarea la această populație a fost presupusă anterior a fi o consecință a severității compromisului imun subiacent din cauza bolii septice, a încărcăturii virale intrinseci și, probabil, a severității stimulului de reactivare. Se știe că pacienții bolnavi critic cu sepsis sunt imunocompromiși de boala lor și, deși aceasta nu este o afectare deliberată a sistemului imunitar, așa cum se vede la persoanele imunosupresate, s-a presupus că această imunocompromisă îi predispune la reactivarea CMV.

datele din acest număr sugerează că imunocompromisul sub forma disfuncției celulelor NK ar putea stabili stadiul reactivării virale. Activitatea celulelor NK este esențială pentru controlul viral după infecția acută, precum și pentru controlul reactivării . Toți pacienții cu sepsis au demonstrat suprimarea răspunsurilor celulelor NK și, în plus, interleukina-2 nu a putut restabili funcția celulelor NK la acești pacienți. Din păcate, nu a fost atât de simplu. Deși toți pacienții au avut disfuncție cu celule NK,doar 30% au reactivat virusul.

motivele pentru care toți pacienții nu au reactivat virusul ar putea fi legate de alți contribuitori menționați mai sus la reactivare, și anume încărcătura virală subiacentă sau puterea stimulului. Folosind modele animale, colegii mei și cu mine, precum și alți investigatori, am observat că încărcătura virală subiacentă este direct proporțională cu capacitatea de a reactiva virusul din latență cu un stimul septic (C. H. C., date nepublicate și ). În plus, localizarea stimulului de reactivare (de exemplu, peritoneu vs .sânge) influențează capacitatea de a reactiva virus. Niciunul dintre acești parametri nu a fost contabilizat în von M Okticller și colab.sau în alte date publicate, dar, fără îndoială, acești factori contribuie la tendința de reactivare a virusului la un individ. Astfel, există posibilitatea ca disfuncția celulelor NK să predispună la reactivarea CMV, dar va necesita studii suplimentare.

deși acești pacienți din studiu au prezentat un defect demonstrabil al imunității înnăscute, spre deosebire de majoritatea pacienților imunosupresați clinic, aceștia păreau să mențină funcția celulelor T. Datele au sugerat că majoritatea pacienților cu reactivare CMV au menținut reacția celulelor T atât la CMV, cât și la enterotoxina stafilococică B (SEB). Deși răspunsurile celulelor T la SEB ar putea fi o reprezentare limitată a ceea ce se întâmplă mai global în sistemul imunitar gazdă, faptul că răspunsurile funcționale ale celulelor T la antigeni multipli sunt intacte sugerează că afectarea celulelor T nu este necesară pentru ca reactivarea să aibă loc. Aceasta este o abatere semnificativă de la gândirea actuală. Majoritatea datelor actuale sugerează că celulele T joacă un rol major în menținerea latenței . Faptul că majoritatea pacienților lor cu sepsis au fost capabili și au avut succes la creșterea răspunsurilor celulelor T la CMV explică de ce infecțiile virale au fost controlate la acești pacienți, dar justifică reevaluarea importanței atât a celulelor NK, cât și a celulelor T în menținerea latenței.

deoarece aceste episoade de reactivare sunt „controlate” de sistemul imunitar, s-ar putea argumenta că nu au nicio consecință clinică. Într-adevăr, cât de bine se poate spune, pacienții cu reactivare nu par să moară de boala CMV fulminantă. Cu toate acestea, studiile clinice publicate până în prezent au demonstrat o morbiditate surprinzător de consistentă la acești pacienți . Pacienții neimunosupresați în stare critică cu reactivare CMV necesită o durată crescută de ventilație mecanică, spitalizare prelungită și poate au înrăutățit supraviețuirea . În ciuda acestor dovezi circumstanțiale, lipsesc datele cauzale definitive care demonstrează reactivarea CMV ca agent patogen sau spectator nevinovat. Astfel, deși CMV este un agent patogen bine acceptat la pacienții imunosupresați, rămâne scepticismul că CMV este un agent patogen la pacienții cu boli critice neimunosupresate.

există totuși date care susțin argumentul patogenității. Un rezervor de CMV latent este plămânii, iar acesta este un loc consistent de reactivare . Lucrările recente la animale au sugerat că reactivarea CMV pulmonară indusă de sepsis provoacă un răspuns inflamator exagerat—adică atât mai puternic la debut, cât și mai prelungit decât răspunsurile inflamatorii observate la șoarecii neinfectați . Acest răspuns inflamator este suficient de substanțial pentru a provoca fibroza pulmonară la șoarecii reactivați . Datele prezentate în acest număr al revistei ar putea ajuta la explicarea acestui răspuns imun exagerat. În setarea funcției celulelor T intacte, reactivarea CMV ar putea fi de fapt mai dăunătoare decât la cei cu insuficiență a celulelor T. Inducerea unui răspuns inflamator antiviral proeminent poate duce la leziuni pulmonare, iar acest lucru ar putea explica duratele prelungite de insuficiență respiratorie observate la pacienții cu sepsis care prezintă reactivare.

acest lucru ne lasă cu o dilemă: ce să faci cu acești pacienți? Există puține date care susțin tratamentul infecției/reactivării la pacienții neimunosupresați, iar datele anecdotice sugerează că, după stabilirea reactivării, terapia este ineficientă în reducerea morbidității . În plus, datele prezentate în numărul de față al Revistei de von M Okticller și colab. sugerează că majoritatea episoadelor de reactivare sunt controlate și se rezolvă fără tratament. Așa cum am menționat anterior, datele actuale pe animale sugerează că apariția reactivării—și, mai important, răspunsurile imune la aceste evenimente de reactivare—sunt cele care pot provoca leziuni . Din fericire, profilaxia antivirală pare să prevină atât reactivarea, cât și leziunea pulmonară consecutivă . Susținerea datelor clinice de la pacienții cu transplant sugerează, de asemenea, că strategiile de profilaxie sunt cele mai eficiente în reducerea morbidităților asociate cu infecția cu CMV sau reactivarea . Astfel, dovezile care sugerează patogenitatea nu mai trebuie ignorate și, luate împreună, sugerează că cea mai eficientă terapie va fi profilaxia la cei cu risc.

studiile de profilaxie a reactivării CMV la pacienții netransplant vor trebui efectuate în mod deliberat și cu o anumită precauție din cel puțin 2 motive. În primul rând, pacienții cu sepsis sunt printre cele mai bolnave și disponibile în prezent medicamente antivirale eficiente împotriva CMV nu sunt inofensive. În al doilea rând, această problemă a eficacității trebuie abordată și, sperăm, răspuns științific. Populațiile „cu risc” vor trebui definite cu atenție și în acest moment ar trebui să includă pacienții cu sepsis și infecție latentă. Cele mai sigure și mai eficiente strategii de tratament ar trebui definite folosind modele animale de sepsis și reactivare CMV . În plus, studiile vor trebui să monitorizeze încărcătura virală, pentru a determina dacă pacienții cu antigenemie de nivel scăzut necesită terapie și pentru a ajuta la definirea răspunsului la terapie. În acest moment, dacă terapia antivirală devine pur și simplu standardul de îngrijire fără dovezi științifice adecvate, ne vom confrunta cu aceeași dilemă care s-a abătut asupra clinicienilor de transplant care tratează infecția cu CMV. A fost nevoie de aproape 2 decenii pentru a confirma eficacitatea profilaxiei CMV, deoarece studiile de profilaxie controlate corespunzător nu au fost efectuate de la început.

deoarece monitorizarea încărcăturii virale va juca un rol esențial în evaluarea răspunsului la terapie într-un studiu de profilaxie, trebuie făcut un ultim punct privind monitorizarea. Lucrarea lui von M Okticller și colab. în această problemă sprijină observațiile anterioare că antigenemia CMV sau DNAemia ar putea să nu fie metodele cele mai sensibile pentru detectarea episoadelor de reactivare CMV. În studiul lor, von M Okticller și colab. au definit 3 populații distincte de pacienți cu sepsis și CMV latent cu risc de reactivare. Un grup a avut pp65 nedetectabil și nici o modificare a celulelor T reactive CMV, care probabil reprezintă cele fără reactivare CMV. Un al doilea grup a avut reactivare, rezultând antigenemie pp65 detectabilă, care a fost apoi probabil limitată de răspunsurile celulelor T. Ultimul grup a fost negativ pentru antigenemia pp65, dar a dezvoltat răspunsuri specifice celulelor T CMV. Acest grup reprezintă probabil pacienții care au avut reactivare care au scăpat de detectare din cauza sensibilității antigenemiei pp65 sau că răspunsurile celulelor T controlate înainte de apariția antigenemiei detectabile. S-a observat anterior că vigoarea cu care sistemul imunitar răspunde la CMV este de obicei invers legată de încărcătura virală detectată . Studiile viitoare privind reactivarea CMV ar trebui să includă astfel măsurarea expansiunii celulelor T specifice CMV, așa cum este descrisă de autori sau alte metode similare care utilizează tetrameri specifici CMV pentru a măsura răspunsurile celulelor T.

este interesant faptul că CMV, un agent patogen bine cunoscut la pacienții imunosupresați, se reactivează într-un subset de pacienți cu boli critice, care par să se descurce mai rău decât cei fără reactivare. E o coincidență? Probabil că nu. A venit timpul să recunoaștem „elefantul din camera noastră de zi” , dar trebuie abordat prin studii atent concepute cu profilaxie antivirală la pacienții cu risc de reactivare.