Introducere
citomegalovirusul (CMV) este microbul major care afectează negativ transplantul . Sindromul CMV a fost recunoscut din primele zile ale transplantului renal. În era pre-ganciclovir (GCV), singurul tratament a fost reducerea imunosupresiei .
în transplant, prevenirea unei infecții este la fel de importantă ca, dacă nu chiar mai importantă decât tratarea acesteia; prin urmare, profilaxia. Profilaxia trimetorprimului-sulfametoxazolului (TMP-SMX) a redus frecvența pneumoniei Pneumocystis (PCP). La pacienții cu transplant, CMV are atât efecte directe (de exemplu, colită), cât și efecte indirecte. Acestea din urmă includ respingerea grefei și susceptibilitatea la infecții bacteriene sau fungice, printre altele .
prin urmare, nu ar trebui să existe nicio îndoială cu privire la importanța profilaxiei CMV în transplant. Dacă este disponibil un agent eficient, sigur, ușor de administrat și nu prea scump, atunci acesta trebuie administrat fiecărui destinatar de transplant.
rolul profilaxiei este pus sub semnul întrebării datorită unei alternative atractive: terapia preventivă (PRE). Terapia implică administrarea unui agent antimicrobian la o populație cunoscută a fi expusă riscului de boală activă sau severă de către un marker epidemiologic sau de laborator. Prin urmare, agentul anti-CMV nu trebuie administrat tuturor primitorilor de transplant, ci ar putea fi administrat selectiv subpopulațiilor cu risc; acest lucru poate economisi costuri și reduce toxicitatea. Dacă se dovedește a fi sigur în practică, atunci va contesta serios rolul profilaxiei.
într-adevăr, acesta a fost cazul. Atât profilaxia, cât și PRE reduc incidența bolii CMV la pacienții cu transplant. Acum trebuie să alegem între ele .
profilaxie
studiile timpurii privind profilaxia au constat în imunizarea pasivă cu imunoglobuline CMV (Ig). IG CMV a redus riscul bolii CMV la pacienții cu transplant, dar a avut tendința de a nu proteja pacienții cu D+R cei mai sensibili . CMV Ig este scump.
profilaxia cu antiviralele aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV) și pro-medicamentele lor, valaciclovir (VAC) și valganciclovir (VGC), protejează, de asemenea, împotriva bolii CMV. De-a lungul anilor 1990, au apărut date care au oferit medicilor de transplant opțiuni în evoluție pentru profilaxia CMV.
într-un studiu clinic randomizat controlat cu placebo (TCR) la pacienții cu transplant renal, ACV a redus rata bolii CMV simptomatice . La pacienții cu transplant alogen de măduvă osoasă (BMT), V.V. ACV a fost superior placebo în reducerea riscului de infecție și boală cu CMV . Cu toate acestea, în comparație cu GCV, profilaxia ACV a avut tendința de a fi inferioară .
formularea orală a GCV, într− un RCT pentru profilaxia infecției cu CMV, s-a dovedit superioară față de placebo, beneficiul extinzându-se la subgrupul D+R.
deși ACV a fost eclipsat de GCV în mare parte din anii 1990, pro-medicamentul său, VAC, a protejat destinatarii renali seronegativi de boala CMV . Brațul VAC a avut o incidență mai mică a rejetului acut. Criticii acestui studiu au evidențiat probleme precum rata ridicată a bolii CMV în grupul placebo .
VGC pro-medicament s-a dovedit, de asemenea, sigur și eficient la pacienții cu transplant .
astfel funcționează profilaxia și sunt disponibili mai mulți agenți. Dar profilaxia pare să implice universalitate; este nediscriminatorie. Fiecare primitor de transplant primește profilaxie PCP. Cu toate acestea, beneficiarii de transplant diferă în ceea ce privește riscul de boală CMV. Prin urmare, profilaxia universală ar putea fi excesivă, mai ales că GCV și VGC nu sunt lipsite de toxicitate, deci PRE.
terapie preventivă
Schmidt și colab. pacienții supuși transplantului de măduvă osoasă (BMT) la un lavaj bronho-alveolar (BAL) în ziua 35 și au testat lichidul BAL prin culturi de flacoane de coajă (SVC) pentru CMV. Pacienții care au fost CMV-pozitivi au fost randomizați la GCV sau placebo. Rata pneumoniei CMV în grupul cu CMV negativ (fără profilaxie) a fost de 12%; rata în grupul cu CMV pozitiv randomizat la placebo a fost de 70%, iar rata în grupul cu CMV pozitiv randomizat la GCV a fost de 25%. Nici un pacient care a finalizat cursul complet al GCV nu a dezvoltat pneumonie CMV.
într-un editorial însoțitor, Rubin a inventat fraza PRE. Rubin și colegii săi au dezvoltat această strategie pe o altă cale: prin definirea riscului pentru boala CMV cu un marker epidemiologic (mai degrabă decât un laborator), au demonstrat elegant beneficiile PRE. La instituția lor, 121 de pacienți cu transplant pozitiv la anticorpi care au primit anticorpi anti-limfocite au fost randomizați fie la GCV i.v., fie la placebo. Reducerea bolii CMV în brațul GCV a fost semnificativă statistic .
PRE nu ar fi putut decola fără progrese în diagnosticarea CMV. Testul antigenemiei pp65 și aplicarea pe scară largă a metodologiei PCR au oferit clinicienilor mijloacele de monitorizare a activității CMV . Studiile au arătat că aceste teste sunt sensibile și specifice, cu valori predictive negative bune, care au avut tendința de a fi pozitive înainte de simptome .
medicii care se abonează la PRE ar putea amâna administrarea GCV tuturor beneficiarilor de transplant până când nu a existat antigenemie pp65 sau Adnaemie. Această strategie s− a dovedit eficientă în scăderea ratelor de infecție și boală CMV, chiar și la pacienții cu D+R.
probleme cu profilaxia
două probleme au fost identificate ca fiind legate de profilaxie: boala CMV întârziată și rezistența la GCV.
Shibolet și colab. s-a constatat că unii beneficiari de transplant au dezvoltat boala CMV la mai mult de 2 ani după transplant; apariția bolii CMV tardive nu a fost corelată cu utilizarea timpurie a profilaxiei antivirale sau a episoadelor de respingere. Într-un studiu care a folosit 100 de zile de profilaxie VGC, 18% au dezvoltat boala CMV la marca de 12 luni .
caracterul nediscriminatoriu al profilaxiei încalcă un principiu de bază al bolilor infecțioase, deoarece un antibiotic este administrat pe perioade prelungite tuturor pacienților, indiferent de susceptibilitatea lor la infecția cu CMV. Consecința este rezistența la GCV. Într-o unitate care a gestionat 240 de pacienți cu transplant de organe cu profilaxie GCV timp de 100 de zile, Limaye și colab. remarcat faptul că 17 dezvoltat boala CMV dincolo de 101 zile post-transplant; cinci dintre ei au avut virusul rezistent la GCV. VGC, printr-o mai bună bio-disponibilitate, poate să nu fie asociată cu probleme similare, așa cum s-a sugerat recent .
probleme cu PRE
o slăbiciune a PRE este că antigenul sau ADN-ul pp65 pot fi detectate chiar înainte, în același timp cu sau după manifestările bolii. Posibilitatea de a preveni este pierdută; trebuie să se utilizeze doze de tratament de GCV.
Paya și colab. au urmat pacienți cu transplant hepatic cu PCR săptămânal și SVC. Când a fost detectat ADN CMV, pacientul a fost randomizat la p.O. GCV sau placebo. Studiul a încercat să evalueze utilitatea p.O. GCV în PRE. Probabilitatea cumulativă de apariție a bolii CMV a fost zero în brațul GCV, 5% în brațul placebo. Cu toate acestea, la 23% dintre pacienții cu D+R, pozitivitatea PCR a fost detectată atât de aproape temporal în raport cu debutul infecției cu CMV încât utilizarea p.O. GCV a fost exclusă.
deși antigenemia pp65 și DNAemia CMV preced în general boala, acest lucru nu este universal cazul . O explicație pentru aceasta este intervalul dintre colectarea specimenului de sânge și rezultat—acest lucru poate fi legat de (lipsa) frecvenței extragerilor de sânge sau (lipsa) frecvenței rulărilor PCR. Explicația biologică ar putea fi rapiditatea replicării virale la pacienții cu R. La pacienții imunocompromiși, timpul de dublare a CMV este de aproximativ o zi .
profilaxia vs PRE
profilaxia și PRE au fost comparate într-un RCT de Singh și colab. . Pacienții cu transplant hepatic au fost randomizați în două grupuri. Un grup a primit p. O. ACV. Celălalt a primit i. v.GCV dacă culturile de supraveghere au dat CMV. Brațul ACV a avut mai multă boală CMV. Se întreabă dacă acest studiu a arătat slăbiciunea ACV mai degrabă decât a strategiei profilactice. Cu toate acestea, acești anchetatori au furnizat date impresionante de urmărire care sugerează superioritatea PRE: la utilizarea VGC într-o abordare preventivă, boala CMV cu debut tardiv nu a fost observată. Într-adevăr, nici o boală CMV nu a fost înregistrată după 189 de persoane-ani de urmărire . Cu toate acestea, în mod semnificativ, o meta-analiză a sugerat că profilaxia a redus rata efectelor indirecte ale bolii CMV, cum ar fi infecțiile bacteriene .
pre—biologic superior?
la pacienții cu BMT, recuperarea celulelor CD8+ este importantă pentru prevenirea bolii CMV . Primitorii de BMT care au primit profilaxia GCV nu au reușit să recupereze răspunsurile celulelor T specifice CD8+ și CD4+ CMV . Spațiul nu permite o discuție detaliată a imunologiei CMV, dar la persoanele tratate cu GCV, nu toți antigenii virali pot fi disponibili pentru a activa răspunsurile celulelor T. S-ar putea părea că permiterea replicării virale de grad scăzut, astfel încât repertoriul complet al antigenelor virale să fie exprimat, ajută la recuperarea imunității. Dar este posibil ca datele obținute de la pacienții cu BMT să nu fie aplicabile pacienților cu transplant de organe solide.
boala CMV tardivă poate fi, de asemenea, legată de necesitatea continuă de imunosupresie. Inhibitorii calcineurinei au fost descriși ca un PCR in vivo . Ciclosporina nu reactivează în sine virusul latent, în timp ce anticorpii anti-limfocite o fac. Cu toate acestea, odată ce virusul cu replicare activă este prezent, ciclosporina, tacrolimusul și rapamicina pot favoriza replicarea virală. O combinație a acestor teorii sugerează că urmărirea atentă a pacientului pentru dovezi ale activității virale și suprimarea virusului atunci când este detectată activitatea ar putea ajuta la reconstituirea imună, având în același timp grijă de efectele PCR in vivo ale inhibitorilor de calcineurină.
Cost
Kusne și colab. a arătat că PRE a fost rentabilă în comparație cu profilaxia. Singhal și colab. a studiat o abordare de profilaxie țintită împotriva profilaxiei și a constatat că prima costă cu 1587 mai puțin pe an de viață. Ei au recomandat unităților de transplant hepatic să adopte o strategie vizată. Deoarece brațul lor de profilaxie țintită nu a inclus costul monitorizării antigenemiei pp65 sau a Dnaemiei, acest lucru nu este destul de PRE, așa cum se practică în mod obișnuit. Cu toate acestea, articolul lor sugerează că abordările vizate economisesc bani.
concluzie
tehnologia oferă opțiuni care pot fi uimitoare. Până când cazul pentru sau împotriva fiecărei strategii poate fi realizat în mod convingător printr-un RCT alimentat în mod adecvat (iar punctele finale ar trebui să includă efectele directe și indirecte ale CMV), clinicienii vor trebui să găsească o cale de mijloc care să incoporeze elemente ale ambelor strategii. Pacienții cu cel mai mare risc de boală CMV—D+R− sau primitori de anticorpi anti-limfocici—pot avea nevoie de profilaxie, în timp ce alți pacienți pot fi urmați de modul preventiv.
Declarația privind conflictele de interese. Nici unul declarat.
Doron s, Snydman Dr. Profilaxia virală la pacienții cu transplant de organe.
;
:
-2792
Tobin JOH. Infecția cu citomegalovirus. În: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, eds.
, a 2-a edn. Oxford University Press, Oxford:
,
-5.80
Rubin RH. Infecții la destinatarul transplantului de organe. În: Rubin RH, Young LS, eds.
, a 4-a edn. Kluwer Academic / Plenum, New York:
,
-680
Singh N. boala cu citomegalovirus cu debut tardiv ca o complicație semnificativă la pacienții cu transplant de organe solide care primesc profilaxie antivirală: un apel pentru a ține seama de dovezile crescânde.
;
:
-708
Snydman Dr. contrapunct: prevenirea infecției cu citomegalovirus (CMV) și a bolii CMV la beneficiarii transplanturilor de organe solide: cazul profilaxiei.
;
:
-712
Snydman DR., Werner BG, Heinze-Lacey B și colab. Utilizarea globulinei imune la citomegalovirus pentru a preveni boala citomegalovirusului la pacienții cu transplant renal.
;
:
-1054
Saliba F, Gugenheim J, Samuel D și colab. Incidența infecției cu citomegalovirus și efectele profilaxiei imuno-globulinei cu citomegalovirus după transplantul hepatic ortotopic.
;
:
-4082
Balfour HH, Jr, Chace BA, Stapleton JT și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al aciclovirului oral pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu alogrefe renale.
;
:
-1387
Meyers JD, Reed EC, Shepp DH și colab. Aciclovir pentru prevenirea infecției cu citomegalovirus și a bolii după transplantul de măduvă alogenă.
;
:
-75
Martin M, Manex R, Linden P și colab. Un studiu randomizat prospectiv care compară secvențial ganciclovir-aciclovir cu doze mari de aciclovir pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții adulți cu transplant hepatic.
;
:
-785
Badley AD, Seaberg EC, Porayko MK și colab. Profilaxia infecției cu citomegalovirus după transplantul hepatic.
;
:
-73
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJC și colab. Studiu randomizat privind eficacitatea și siguranța ganciclovirului oral în prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant hepatic.
;
:
-1733
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM și colab. Valaciclovir pentru prevenirea bolii citomegalovirusului după transplantul renal.
;
:
-1470
Kuypers DRJ, Vanrenterghem YFC. Profilaxia infecției cu citomegalovirus în transplantul renal: date noi pentru o problemă veche.
;
:
-2308
Paya C, Humar a, Dominguez E și colab. Eficacitatea și siguranța valganciclovirului vs. ganciclovirul oral pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant de organe solide.
;
:
-620
Gabardi S, Magee CC, Baroletti SA și colab. Eficacitatea și siguranța valganciclovirului cu doze mici pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant renal: o analiză retrospectivă cu un singur centru.
;
:
-1330
Ciancio G, Burke GW, Mattiazzi A și colab. Profilaxia cu cytomegalovirus cu valganciclovir în transplantul de rinichi, pancreas-rinichi și pancreas.
;
:
-406
Gruber SA, Garnick J, Morawski K și colab. Profilaxia cu citomegalovirus cu valganciclovir la pacienții cu alogrefă renală afro-americană pe baza serostatului donator/primitor.
;
:
-278
Crumpacker CS. Ganciclovir.
;
:
-729
Schmidt GM, Horak DA, Niland JC și colab. Un studiu randomizat, controlat de ganciclovir profilactic pentru infecția pulmonară cu citomegalovirus la destinatarii transplanturilor de măduvă osoasă alogenă.
;
:
-1011
Rubin RH. Terapia preventivă la gazdele imunocompromise.
;
:
-1059
Hibberd PL, Tolkoff-Rubin NE, Conti D și colab. Terapia preventivă cu ganciclovir pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant renal cu anticorpi citomegalovirus pozitivi.
;
:
-26
TH, van der Bij W, van den Berg AP și colab. Antigenemia citomegalovirusului.
;
–S744
Mazzulli T, Rubin RH, Ferraro MJ și colab. Antigenemia citomegalovirusului: corelații clinice la pacienții cu transplant și la persoanele cu SIDA.
;
:
-2827
Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa N și colab. Studiu comparativ al testului antigenemiei citomegalovirusului (CMV), reacției în lanț a polimerazei, serologiei și testului flaconului shell în diagnosticul precoce și monitorizarea infecției cu CMV după transplantul renal.
;
:
-1725
Wolf DG, Spector SA. Diagnosticul precoce al bolii citomegalovirusului uman la pacienții cu transplant prin amplificarea ADN-ului în plasmă.
;
:
-334
Gotti e, Suter F, Baruzzo S și colab. Terapia timpurie cu ganciclovir controlează eficient viremia și evită necesitatea profilaxiei cu citomegalovirus (CMV) la pacienții cu transplant renal cu antigenemie cu citomegalovirus.
;
:
-555
Kusne S, Grossi P, irlandez W și colab. Monitorizarea antigenemiei cu citomegalovirus pp65 ca ghid pentru terapia preventivă: o strategie rentabilă pentru prevenirea bolii citomegalovirus la pacienții adulți cu transplant de ficat.
;
:
-1131
Singh N, Paterson DL, Gayowski T și colab. Antigenemia citomegalovirusului a direcționat profilaxia preventivă cu ganciclovir Oral versus i. v. pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant hepatic.
;
:
-722
Sagedal S, Nordal KP, Hartman a și colab. Terapia preventivă a pacienților cu transplant renal pozitiv cu antigen CMVpp65 cu ganciclovir oral: un studiu randomizat, comparativ.
;
:
-1908
Shibolet O, Ilan Y, Kalish Y și colab. Boala cu citomegalovirus tardiv după transplantul hepatic.
;
:
-865
Limaye AP, Corey L, Koelle DM și colab. Apariția bolii citomegalovirusului rezistent la ganciclovir în rândul beneficiarilor de transplanturi de organe solide.
;
:
-649
Boivin G, Goyette N, Gilbert C și colab. Absența mutațiilor de rezistență la citomegalovirus după profilaxia valganciclovirului, într-un studiu prospectiv multicentric al primitorilor de transplant de organe solide.
;
:
-1618
Paya CV, Wilson JA, Espy MJ și colab. Utilizarea preventivă a ganciclovirului oral pentru a preveni infecția cu citomegalovirus la pacienții cu transplant hepatic: un studiu randomizat, controlat cu placebo.
;
:
-860
Emery VC, Hassan-Walker AF, Burroughs AK și colab. Human cytomegalovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocompromised hosts.
;
:
–1728
Emery VC, Griffiths PD. Prediction of cytomegalovirus load and resistance patterns after antiviral chemotherapy.
;
:
–8044
Singh N, Yu VL, Mieles L et al. Aciclovir cu doze mari comparativ cu terapia cu ganciclovir preemptiv de scurtă durată pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant hepatic. Un studiu randomizat.
;
:
-381
Singh N. apariția întârziată a bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant de organe care primesc profilaxie antivirală: câștigăm Bătălia doar pentru a pierde războiul?.
;
:
-646
Kalil AC, Levitsky J, Lyden E și colab. Meta-analiză: eficacitatea strategiilor de prevenire a bolilor de organe de către citomegalovirus la pacienții cu transplant de organe solide.
;
:
-880
Reusser P, Riddell SR, Meyers JD și colab. Răspunsul limfocitelor T citotoxice la citomegalovirus după transplantul de măduvă osoasă alogenă umană: model de recuperare și corelație cu infecția și boala cu citomegalovirus.
;
:
Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ și colab. Recuperarea răspunsurilor celulelor T specifice citomegalovirusului cu restricție HLA (CMV) după transplantul de măduvă osoasă alogenă: corelație cu boala CMV și efectul profilaxiei cu ganciclovir.
;
:
-1979
Singhal S, Khan OA, Bramble RA și colab. Boala cytomegalovirusului după transplantul hepatic: o analiză a strategiilor de profilaxie.
;
:
-109