introducere
oamenii folosesc agenți hipnotic-sedativi de mai multe secole. Barbituricele au apărut în anii 1930, iar prima benzodiazepină (clordiazepoxid) a fost comercializată la începutul anilor 1960. benzodiazepinele sunt printre cele mai frecvent prescrise medicamente psihotrope la nivel mondial, iar prevalența utilizării pe termen lung în populația generală este de la 2% la 7%. Problema utilizării benzodiazepinelor este legată de utilizarea dozelor mari și asociată cu utilizarea medicamentelor au fost abuz, dependență și sechele de retragere.1,2 clonazepamul, așa cum s-a observat cu alte benzodiazepine, are proprietăți hipnotice, sedative, anxiolitice, anticonvulsivante, relaxante musculare și amnezice. Este absorbit rapid și complet după administrare orală și metabolizat extensiv în ficat, în principal prin izoenzimele citocromului P450 (CYP) 3A4, la metabolitul său principal 7-aminoclonazepam care are activitate anticonvulsivantă slabă și este excretat în principal în urină.3 CYP3A4 este cunoscut a fi implicat în metabolizarea unei mari varietăți de xenobiotice și are un potențial mare de interacțiuni medicamentoase. Această enzimă este, de asemenea, documentată pentru a prezenta un polimorfism genetic.4 parametrii farmacocinetici ai clonazepamului sunt prezentați în tabelul Table11.5-7 problemele potențiale asociate cu utilizarea necorespunzătoare sau abuzul de clonazepam includ dependența fizică și psihologică, gândurile sau acțiunile suicidare, agravarea depresiei, tulburările de somn și agresivitatea.8 depresia sistemului nervos Central și rareori depresia cardiorespiratorie caracterizează supradozele orale de benzodiazepină. Coma ciclică la un băiat de 4 ani urmată de o ingestie de clonazepam a fost raportată cu un nivel plasmatic de 69 ng/mL pe sângele extras la scurt timp după internare. Nivelul la pacientul de 17 kg ar fi echivalent cu 14 până la 32 mg la un adult. Asta înseamnă că o supradoză acută de clonazepam de 14 până la 32 mg administrată pe cale orală a produs o concentrație plasmatică de 69 ng/mL.9 la concentrații plasmatice de clonazepam > 100 ng/mL reflectate suplimentar în doze terapeutice, pot apărea simptome toxice precum somnolență și ataxie.10 un tabel al concentrațiilor toxicologice de medicamente compilate de Regenthal și colab. 11 indică faptul că 1000 ng / mL clonazepam este o concentrație letală în comă. Un raport de caz al unei interacțiuni medicamentoase fatale cauzate de ingestia de oxicodonă și clonazepam a fost raportat de Burrows și colab.12 analiza cantitativă a plasmei femurale a evidențiat o concentrație de clonazepam de 1410 ng / mL. Concentrația raportată a reflectat concentrația prezentă în momentul decesului și nu a fost fals crescută din cauza redistribuirii postmortem, deoarece a fost utilizată o probă femurală pentru analiză.12 Unele studii publicate au raportat utilizarea clonazepamului în retragerea benzodiazepinelor; cu toate acestea, observațiile recente sugerează existența abuzului de clonazepam.13 un raport de caz al dependenței de megadoză clonazepam a fost raportat de Mowla și colab.14 o femeie de 24 de ani folosea 180 mg/zi de clonazepam în 3 doze divizate fără nicio problemă medicală. Pacientul a fost capabil să tolereze o doză atât de mare de clonazepam fără afectarea evidentă a funcției psihomotorii, vorbirii, orientării și conștiinței. A experimentat doar tensiune incontrolabilă și insomnie după ce a redus clonazepamul. Cu toate acestea, concentrațiile serice de clonazepam nu au fost indicate.14 deoarece toleranța la clonazepam se dezvoltă la mulți pacienți, a fost dificil să se identifice o corelație clară între nivelurile serice de clonazepam și eficacitate sau toxicitate. La pacienții cu epilepsie tratați cu doze terapeutice de clonazepam, au fost raportate concentrații serice de ordinul a 20 până la 70 ng/mL, iar concentrațiile de medicament peste intervalul de referință recomandat care determină Laboratorul să transmită imediat feedback medicului care prescrie medicamentul (adică nivelul de alertă de laborator) este de 80 ng/mL.15,16 intervalul terapeutic de referință / concentrația recomandată de medicament a clonazepamului utilizat ca medicamente anxiolitice / hipnotice este de 4 până la 80 ng/mL („nivelul de alertă de laborator” este de 100 ng/mL).16 Alprazolam este o triazolobenzodiazepină utilizată în tratamentul anxietății, depresiei și atacurilor de panică. Este supus abuzului, iar agresorii sunt mai predispuși să fie bărbați și adesea adolescenți.17 medicamentul este benzodiazepina cu acțiune intermediară până la scurtă durată, cu un timp de înjumătățire prin eliminare între 9 și 16 ore. este metabolizat de CYP3A4/5, producând alfa-hidroxi-și 4-hidroxi – alprazolam ca metaboliți inițiali principali. Ambele au o afinitate intrinsecă mai mică a receptorilor benzodiazepinici decât alprazolamul și apar în plasma umană la <10% din concentrațiile medicamentului părinte. Efecte secundare (somnolență, sedare etc.) sunt în concordanță cu acțiunea sa principală de agonist benzodiazepinic și creșterea frecvenței cu concentrații plasmatice mai mari la starea de echilibru. Ca și în cazul altor benzodiazepine, toleranța se dezvoltă la efectele depresive centrale ale alprazolamului, iar efectele secundare se diminuează și în timp cu administrare continuă. Datorită timpului de înjumătățire relativ scurt, întreruperea bruscă a tratamentului cu alprazolam poate fi urmată de 1 sau mai multe sindroame de întrerupere (recurență, revenire sau retragere). Efectele deprimante ale SNC au devenit semnificativ mai răspândite odată ce concentrația a crescut > 60 până la 70 ng / mL. La orice doză zilnică dată, concentrația plasmatică reală la starea de echilibru variază considerabil în rândul pacienților. Aceste diferențe pot fi atribuite variațiilor clearance-ului metabolic și, eventual, și respectării incomplete a regimului de dozare prescris.18,19 de exemplu,concentrațiile plasmatice ale pacienților care au luat o doză zilnică de 6 mg au variat între 40 și 107 ng/mL, 20 și s-a constatat, de asemenea, distribuția largă a concentrațiilor plasmatice de alprazolam la starea de echilibru la 94 de pacienți care au primit o doză zilnică de 5 mg/zi (interval = 0-181 ng/mL).19 în studiul Greenblatt și colab., 21 doza zilnică medie a fost de 5,7% 2,3 mg/zi (33% dintre pacienți primeau doze zilnice cuprinse între 7 și 10 mg/zi), iar concentrația plasmatică medie a alprazolamului a fost de 60% 40 ng/mL, cu un interval cuprins între 0 și 214 ng/mL.21 în prezent, intervalul terapeutic de referință / concentrația recomandată de medicament alprazolam este de 5 până la 50 ng/mL („nivelul de alertă de laborator” este de 100 ng/mL). La utilizatorii cronici, concentrațiile plasmatice efective pot fi semnificativ mai mari decât la cei care nu utilizează.16 până în prezent, nu există un tratament specific sau recunoscut la nivel internațional pentru dependența de benzodiazepine. Deși tipurile de intervenție diferă, scopul comun al tratamentului continuă să fie abstinența totală de la medicamente. Cu toate acestea, majoritatea pacienților care suferă de dependență de doze mari nu reușesc să obțină abstinență pe termen lung și, în astfel de cazuri, unii clinicieni folosesc tratamentul de „substituție” cu benzodiazepine de zeci de ani.22,23 monitorizarea terapeutică a medicamentului (TDM) este metoda specifică de farmacologie clinică pentru monitorizarea terapiei prin utilizarea măsurării concentrațiilor serice ale medicamentului urmată de interpretare și bună cooperare cu clinicianul. Este un instrument puternic care permite adaptarea tratamentului la nevoile specifice ale pacienților individuali. TDM poate ajuta în medicina personalizată în monitorizarea aderenței, ajustarea dozei, minimalizarea efectelor secundare, scăderea mortalității și morbidității și reducerea costului asistenței medicale și în tratamentul tulburărilor psihiatrice. Fenotiparea și genotiparea pot crește monitorizarea terapeutică a medicamentelor la nivel superior.24-26 în raportul de caz, am dori să demonstrăm o utilizare a TDM în timpul perioadei de așteptare la un pacient cu dependență severă de benzodiazepine.
tabel 1
farmacocinetica clonazepamului
