atunci când este provocată de un intrus, sistemul imunitar generează o gamă uimitoare de subseturi diferite de limfocite T. Celulele din subseturi distincte funcțional împărtășesc cumva specificitatea pentru un antigen identic. Un mecanism pentru generarea acestei diversități clonale este acum explicat de John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, PA) și colegii săi.
polaritatea și markerii destinului (roșu și verde) se separă în timpul primei diviziuni a celulelor T stimulate.
REINER/AAAS
subseturile, spun cercetătorii, apar din prima diviziune asimetrică pe care o face o celulă T naivă după ce a fost stimulată de antigen. Sursa asimetriei este sinapsa imună—legătura celulei T naive cu celula prezentatoare de antigen (APC) care o stimulează. Pe măsură ce celula T se divide, celula T sinapsă-proximală devine o celulă efectoare responsabilă de lupta imediată, în timp ce celula sinapsă-distală devine o celulă T de memorie.
modelul este în contrast cu două teorii principale care au fost folosite pentru a explica generarea de celule T efectoare și de memorie. Unii cercetători cred că vizitatorii timpurii ai APC devin efectori, în timp ce vizitatorii târzii ai APC identice devin celule de memorie. Alți imunologi cred că celulele efectoare se dezvoltă mai întâi și apoi devin uneori celule de memorie mai târziu în viață.
aceste modele, spune Reiner, „sunt neeconomice, neparsimonioase. Am fost foarte nemulțumiți de modele.”
au existat, de asemenea, indicii că se întâmplă altceva. Se știa că diferențierea celulelor T necesită stimulare, o pauză și apoi mai multă stimulare—un proces denumit „amorsare.”Poate, a crezut Reiner, pauza a apărut deoarece celulele stimulate nu au devenit ele însele subtipuri diferențiate ale celulelor T, ci au trebuit să se împartă mai întâi. El a câștigat dovezi pentru această teorie a divizării obligatorii, dar nu știa exact de ce era nevoie de diviziune.
celălalt indiciu a fost că stimularea celulelor T nu a produs niciodată o populație curată de doar un subset de celule T, indiferent de ce cocktail de citokine a fost folosit pentru a convinge celulele într-o singură direcție. „Noi, ca un câmp, am măturat asta sub covor, la fel cum am măturat întârzierea sub covor”, spune Reiner. „Dacă stimulezi o celulă T, pare să aibă o soartă complexă.”
descoperirea a venit atunci când cercetătorii au aruncat o privire mai atentă—literalmente. „Câmpul imagistic ne-a dat într-adevăr Epifania modului în care ar putea fi determinist”, spune Reiner. Când cercetătorii au urmărit celulele T care se plimbau în jurul ganglionilor limfatici, au văzut că celulele T au revenit inițial pe și în afara APC-urilor. Dar după 8-10 ore, tocmai când celula T se angajează în diviziunea celulară, s-a așezat și a făcut contact prelungit cu un APC. Au existat afirmații contradictorii cu privire la faptul dacă contactul a durat până la divizarea celulei T, dar această distincție „probabil nu contează atât de mult”, spune Reiner. „Atâta timp cât polaritatea este configurată, ea poate persista prin divizare.”
„partea grea a fost încercarea de a dovedi acest lucru”, spune Reiner. „A funcționat mizerabil in vitro.”După un an pierdut, Reiner și colegii au încercat în schimb un sistem in vivo. Au etichetat celulele T și le-au injectat în șoareci imunizați. După o pauză pentru a permite activarea, celulele T care nu au fost încă divizate ar putea fi observate pe baza nivelului lor complet (mai degrabă decât înjumătățit) de fluorescență.
aceste celule aveau o întreagă serie de factori determinanți ai polarității și celulelor efectoare pe o parte a celulei, lângă sinapsa imună și alți factori determinanți ai polarității și ai celulelor de memorie pe cealaltă parte. Aceste localizări au fost menținute prin prima mitoză a celulelor T transferate. Sortarea celulelor pe baza acestor markeri a arătat că cele două tipuri de celule rezultate aveau funcții efectoare și, respectiv, funcții de memorie.
prin roping în sinapsă, explică Reiner, o celulă mobilă poate profita de căile de asimetrie care sunt utilizate în mod obișnuit de celulele staționare. Pentru cercetătorii care studiază celulele imune mobile,” paradigma noastră pentru semnalizare a fost foarte procariotă—o celulă răspunde uniform la un semnal din exterior”, spune Reiner. „Dar limfocitele ar trebui să știe cum să diversifice o diviziune.”
o singură celulă T stimulată de antigen poate crea două fiice cu două destine, atâta timp cât nu se diferențiază înainte de diviziunea celulară. Și asta nu poate fi sfârșitul poveștii. Unele celule T fac vizite repetate la APC-uri. Fiecare vizită poate repolariza celula și poate duce la o diviziune care dublează și mai mult diversitatea funcțională a descendenței.
Reiner admite că o anumită diversitate se poate baza mai degrabă pe maturizare decât pe căi de asimetrie. Dar logica căii asimetriei este cu siguranță atrăgătoare. „Mulți oameni au fost destul de uimiți de asta”, spune el. El este ocupat să studieze cât timp persistă asimetria după prima divizie, dar se bucură și de descoperirea inițială. „Nu-mi pot imagina să-l depășesc pe acesta”, spune el. „A fost distractiv.”