introducere
alimentele sunt un factor important de mediu care poate influența și genomul uman (1). Cele mai comune produse care se găsesc, adesea inseparabile, în dieta occidentală sunt laptele și zahărul. Laptele și produsele lactate sunt recomandate de majoritatea societăților nutriționale ca surse importante de proteine și pentru efectele lor asupra metabolismului calciului și mineralizării osoase (2).
laptele are caracteristici remarcabile și, de departe, cel mai important dintre toate este că laptele este singurul nutrient care are capacitatea de a susține creșterea postnatală la toate mamiferele (3). Recent, laptele a fost identificat pentru a activa mTORC1 în celulele receptorului, inducând astfel o creștere controlată specifică speciilor (15). În consecință, laptele nu mai este considerat „doar hrană”, ci un factor important al evoluției mamiferelor (3, 4).
din punct de vedere istoric, consumul și semnalizarea laptelui au fost limitate la perioada de alăptare a diferitelor mamifere. Homo sapiens neolitic a fost primul care a introdus lapte în lanțul său alimentar între 8000-10.000 de ani în urmă (5,6). În zilele noastre, laptele și produsele lactate sunt elemente importante în dieta societății occidentale, consumate de copii și adulți mult după vârsta de înțărcare (2). Noile date emergente evidențiază efectele negative ale stilului de viață occidental (stres, sedentarism și dietă dezechilibrată) asupra sănătății și implicațiile sale profunde asupra stărilor de boală, în comparație cu diferitele populații care trăiesc natural (7-9).
principalele caracteristici ale dietei occidentale sunt o încărcătură glicemică ridicată, un aport crescut de proteine animale și lapte și derivații săi, toate acestea fiind cunoscute pentru supraestimularea țintei de mamifere a complexului rapamicină 1 (mTORC1) (10). Starea de activare crescută a (mTORC1) a fost legată de obezitate, T2DM, sindrom metabolic, cancer, boli neurodegenerative și Îmbătrânire timpurie (11-17).
laptele conține cantități mari de hormoni stimulatori ai creșterii, cum ar fi IGF-1, ale căror concentrații s-au dovedit a rămâne ridicate chiar și după procesarea laptelui (pasteurizare, omogenizare și digestie) (18).
secvențele de aminoacizi sunt aceleași pentru IGF-1 uman și bovin, prin urmare IGF-1 bovin se poate lega de receptorul IGF uman (19). În plus, digestia IGF-1 în intestin este protejată de proteinele din lapte, prin urmare IGF rămâne activ în ser după consumul de lapte (2).
laptele este adesea consumat în asociere cu produse pe bază de proteine din zer, iar această combinație crește nivelurile de insulină postprandială și concentrațiile plasmatice bazale de IGF-1 (20).
interesant este că nivelurile serice de IGF-1 ale consumatorului nu sunt mărite de conținutul de IGF-1 din laptele de vacă în sine, ci de stimularea producției hepatice de IGF-1 prin transfer de aminoacizi indus de lapte (4).
în ciuda indicilor glicemici mici (GI), atât produsele lactate fermentate, cât și cele nefermentate induc răspunsuri insulinemice de trei până la șase ori mai mari (21).
laptele, insulina și factorul de creștere a insulinei 1 (IGF 1)
laptele își exercită mecanismele de semnalizare prin inducerea creșterii de lungă durată a nivelurilor serice de IGF-1 și a reglării rapide postprandiale a secreției de insulină (22, 23). Interesant este că laptele și derivații săi s-au dovedit a crește nivelurile de IGF-1 mai mult decât alte surse de proteine dietetice (9-16). IGF-1 are în principal funcții metabolice și proliferative, acționând ca un hormon cu efecte metabolice distincte și receptori specifici IGF-1, care sunt prezenți în aproape fiecare celulă din corpul uman. IGF-1 este mediatorul activității de stimulare a creșterii GH (2).
IGF-1 seric este produs în principal de ficat, mai mult de 90% din molecule fiind legate de proteina-3 care leagă IGF (IGFBP-3) (18). Sinteza IGF-1 este supusă hormonilor, nutriției, vârstei, sexului și variabilității genetice. IGF-1 este un factor mitogen puternic, care promovează creșterea și proliferarea celulelor și inhibă apoptoza (24). Creșterea și proliferarea celulelor sunt induse de activarea receptorului IGF-1 (IGF1R) și de reglarea ulterioară a cascadei de semnalizare fosfoinozitol-3-kinază (PI3K)–protein kinază B (AKT) (24).
aminoacizii insulinotropici, care locuiesc predominant în fracțiunea de zer a proteinelor solubile din lapte, sunt principalii factori responsabili de stimularea secreției de insulină, exercitând astfel cele mai puternice efecte tropice ale insulinei, și nu conținutul de carbohidrați din lapte (3).
glutamina și aminoacizii esențiali ramificați (BCAA), cum ar fi leonina, izoleucina și valina, promovează sinteza și secreția de insulină mediată de mTORC1 în celulele pancreatice (3).
astfel, lapte și produse lactate, care sunt îmbogățite În BCAA esențiale, inhance niveluri mTORC1 (25, 26). activarea mTORC1 este promovată și de leucină, un aminoacid insulinotropic găsit în proteinele din lapte (4).
interesant este că cea mai mare cantitate de leucină nu se găsește în sursele de proteine animale (8%), ci în proteinele din zer (14%) (27).
dezvoltarea rezistenței la insulină și a diabetului zaharat de tip 2 poate fi prezisă cu exactitate prin persistența nivelurilor ridicate de BCAA (28-32).
un factor major pentru sinteza IGF-1 hepatic este triptofanul, care se găsește în principal în lactalbumina-lactalbumină, o proteină din zer abundentă (33, 34).
un alt factor important implicat critic în activarea mTORC1 este glutamina, deoarece promovează absorbția leucinei celulare (35), fiind în același timp un precursor crucial al căii de glutaminoliză (36-38). Palmitatul de acid gras, care cuprinde aproximativ 32% Din trigliceridele laptelui (39, 40) este, de asemenea, capabil să activeze mTORC (41) și să sporească translocația lizozomală (41), în același loc în care BCAA activează mTORC1 (42, 43).
în consecință, dieta tipică occidentală, constând în principal în combinații de proteine din lapte și produse cu indice glicemic ridicat, are un efect stimulativ important asupra nivelurilor serice de insulină și IGF-1, promovând astfel mitogeneza și antiapoptoza (3). În plus, laptele transferă, de asemenea, consumatorului său un „software” de semnalizare epigenetică, sub formă de microARN, care sunt transportate către celulele țintă prin nanovezicule secretoare extracelulare numite exozomi (44).
acneea și civilizația occidentală
acneea a devenit o boală aproape universală în societățile occidentale, cu rate de prevalență de 79-95% în populația adolescentă, 40-54% la persoanele cu vârsta peste 25 de ani și 3-12% la persoanele de vârstă mijlocie (45). Acneea este în prezent considerată un rezultat evident al alimentației dezechilibrate induse de dieta occidentală, un factor bine cunoscut care exagerează semnalizarea insulinei/IGF-1 (23).
acneea nu a fost găsită în societățile non-occidentale (Inuits, Insulele Okinawan, Ache huntergatherers, Insulele Kitavan), ale căror populații continuă să adere la condițiile dietetice paleolitice (45). În schimb, acneea a evoluat într-o boală aproape epidemică în societățile occidentalizate, subliniind rolul extraordinar jucat de factorii de mediu în patogeneza sa (45). Cunoștințele privind legătura dintre acnee și nutriție au culminat cu descoperirea că aportul crescut atât de carbohidrați hiperglicemici, cât și de lapte este un factor major în activarea mTORC1 (18, 46, 47).
factorii de mediu par a fi cei mai importanți piloni în dezvoltarea acneei în societățile modernizate, iar identificarea acestor factori ar putea fi cheia pentru tratamentul acneei în populațiile occidentale (45, 48). Dieta occidentală ar putea fi privită ca o dietă neolitică maximizată, caracterizată prin creșterea consumului de carbohidrați hiperglicemici și produse lactate, despre care se știe că cresc nivelul insulinei, producția de IGF-1 și semnalizarea mTORC1, elemente cheie ale patogenezei acneei (23, 49).
în 1885, Bulkley, în urma unui studiu dietetic amplu care a inclus 1500 de pacienți cu acnee, a fost unul dintre primii investigatori care au ridicat suspiciunea cu privire la legătura dintre consumul de lapte și acnee (50). Mai recent, epidemiologii de la Harvard Adebamowo și colab (51-53) au furnizat primele dovezi epidemiologice privind legătura dintre consumul de lapte și acnee, după evaluarea datelor colectate din studiul retrospectiv Nurses’ Health Study II și studiul prospectiv Growing-Up Today.
ulterior, alte studii clinice controlate au evidențiat corelația dintre consumul de lactate și acneea vulgară (54-57), identificând laptele, consumul de grăsimi saturate și trans și o încărcătură hiperglicemică ca factori majori care induc sau agravează acneea vulgară (58).
consumul de lapte, nivelurile serice de IGF-1 și acneea
chiar dacă acneea este considerată a fi o dermatoză indusă direct de efectele androgenului asupra foliculului pilosebaceos, evoluția sa este mult mai puternic corelată cu GH și IGF-1, decât cu nivelurile plasmatice de androgeni (59). Aceste modificări ale concentrațiilor serice ale IGF-1 au fost identificate în special la pacienții adulți cu acnee (60, 61).
legătura dintre acnee și dietă este, prin urmare, strâns legată de stilul de viață occidental, caracterizat prin creșterea consumului de carbohidrați hiperglicemici, precum și a laptelui insulinotropic și a produselor lactate, ceea ce duce în cele din urmă la creșterea secreției de insulină și a semnalizării factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1(22, 45, 47, 62).
MTORC1 SUPRAACTIVAT în acneea vulgară
acneea este considerată în prezent un membru al bolilor metabolice determinate de mTORC1, o familie care cuprinde și diabetul de tip 2, obezitatea și cancerul (45, 49). Acneea, alături de alte boli ale lumii civilizate, cum ar fi obezitatea, hipertensiunea arterială, rezistența la insulină, diabetul zaharat de tip 2, cancerul și boala Alzheimer (28, 63-66), este asociată cu creșterea semnalizării insulinei / IGF-1, indusă de dietele hiper-glicemice și consumul crescut de produse lactate (22, 23, 52, 53, 62). Aceste boli ale civilizației sunt considerate a fi un indicator al semnalizării sistemice exagerate mTORC1, acneea fiind cea mai vizibilă dintre toate datorită localizării sale pe piele.
mTORC1
complexul mTORC, format din mTORC1 și mTORC2, este un sistem complex care răspunde la diverși stimuli de mediu pentru a controla diverse procese celulare (48). mTORC1 este un promotor bine cunoscut al creșterii și proliferării celulare ca răspuns la procesele anabolice (67). În plus, mTORC stimulează transcrierea și traducerea genei, biogeneza ribozomilor și sinteza insulinei, proteinelor și lipidelor, în timp ce suprimă mecanismele autofagice (68-73). Dieta occidentală acționează ca un semnal metabolic puternic pentru ținta mamiferelor a complexului rapamicină 1 (mTORC1), prin glucoză (ATP/starea energetică a celulei), aminoacizi esențiali (predominant leucină), factori de creștere (insulină, IGF-1, factori de creștere fibroblasti (FGF) (74).
activarea mTORC necesită coexistența a cinci căi majore:
1) prezența factorilor de creștere, cum ar fi insulina și IGF-1 (69, 75-77);
2) suficientă energie celulară, furnizată de glucoză și ATP (78, 79);
3) disponibilitatea aminoacizilor, BCAA-uri predominant esențiale, cum ar fi leucina (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) prezența glutaminei (35, 38) și
5) disponibilitatea acizilor grași saturați, în special a acidului palmitic (41).
activarea laptelui și mTORC1
laptele furnizează BCAA activarea mTORC1 – laptele este o sursă importantă de BCAA esențiale, în special leucina (27), care este un activator major al mTORC1 (80). Laptele oferă glutamină care activează mTORC1-proteinele din lapte conțin 8.09 G de glutamină / 100 g, cu 70% mai mult decât carnea de vită, care conține 4,75 g glutamină/100g (81). Glutamina activează mTORC1 prin calea glutaminolizei și controlează absorbția leucinei celulare prin intermediul transportorului de aminoacizi de tip L (LAT) (82-84).
laptele stimulează secreția de Incretină și insulină – în ciuda indicilor glicemici relativ scăzuți ai laptelui integral și al laptelui degresat, indicele insulinemic este mult mai mare, pentru laptele integral de vacă și respectiv laptele degresat (85, 86). Fracția proteică din zer este fracția proteică insulinotropică majoră din laptele de vacă (87), dar aminoacizii derivați din zer exercită, de asemenea, efecte insulinotropice asupra celulelor pancreatice (82, 88).
laptele stimulează secreția IGF-1 activând mTORC1 – cercetările extinse au confirmat că o dietă bogată în lapte crește nivelurile serice ale factorului de creștere insulin-1 (IGF-1) (89).
laptele asigură activarea acidului Palmitic mTORC1 – cantitatea de lipide din laptele bovin variază între 3,5 și 5%, aproape 98% dintre acestea fiind compuse triacilgliceroli (39). Acidul gras major al lipidelor din lapte este palmitat (C16:0) (39, 40), care activează mTORC1 la compartimentul lizozomal, similar cu BCAA (41).
mTORC1 și sănătatea generală
mai multe studii au evidențiat relația dintre creșterea IMC, profilul BCAA și rezistența la insulină (90). Concentrațiile plasmatice crescute ale BCAA (leucină, izoleucină, valină) au fost propuse ca markeri pentru obezitate și viitoare rezistență la insulină la copiii și adolescenții din Statele Unite (91).
cercetarea cancerului uman a recunoscut activitatea mTOR ca un defect molecular comun prezent în majoritatea cancerelor umane (92) și, în consecință, calea de semnalizare mTORC1 a devenit un accent major în studiile actuale (93). Pe lângă cancer, creșterea semnalizării mTORC1 a fost asociată și cu obezitatea, diabetul de tip 2 (11, 94) și alte boli ale lumii civilizate, cum ar fi hipertensiunea arterială și boala Alzheimer (14, 28, 63-66).
datorită localizării sale pe piele, acneea este considerată un indicator vizibil al semnalizării mTORC1 exagerate sistemic și un marker previzibil pentru obezitate, hipertensiune arterială, rezistență la insulină, diabet zaharat de tip 2, cancer și boala Alzheimer (28, 63-66).
mai mult, nivelurile crescute de insulină serică și IGF-1 sunt implicate în dezvoltarea diferitelor tipuri de cancer (95-97), inclusiv majoritatea tipurilor de neoplazie epitelială (98, 99). Consumul zilnic de lapte și lactate în timpul adolescenței și maturității a fost legat de un risc mai mare de cancer de prostată (100, 101).
lapte și sănătate / IMPACT negativ
lapte și dezvoltare psihosexuală: după cum sa menționat mai sus, nutriția occidentală este asociată cu apariția acneei, dar este, de asemenea, un inductor important al pubertății precoce. Studiile au relevat faptul că femeile adolescente angajate în activități sportive care adoptă și o dietă cu indice glicemic scăzut au o întârziere în menarche (102).
în 1835, vârsta medie a menarhei era de 16 ani, în timp ce în 1970, debutul pubertății a scăzut la 12 ani (103), posibil datorită consumului crescut de lapte și proteine din lapte (104, 105). Interesant este că studiile recente au legat pubertatea precoce de un risc crescut de diabet de tip 2, sindrom metabolic și obezitate la vârsta adultă (106-111).
un nou fenotip uman, „gigantul laptelui”, a apărut ca o consecință a dietei occidentale. Fenotipul omului modern se caracterizează prin creșterea liniară crescută (112), creșterea IMC și obezitate (113-115), miopie cu debut juvenil (116), rezistență la insulină (117) și risc crescut de diabet de tip 2 și cancer (28, 63,64, 118).
un factor advers important de mediu și promotor al majorității bolilor cronice moderne este consumul de proteine din lapte, deoarece induce hiperinsulinemie postprandială și creșterea permanentă a nivelurilor serice de IGF-1 (2). În al doilea rând, semnalizarea insulinei/IGF-1 reglează creșterea fetală și liniară și maturarea celulelor T în timus, fiind totodată implicată în patogeneza acneei, aterosclerozei, diabetului zaharat, obezității, cancerului și bolilor neurodegenerative (2).
în al doilea rând, semnalizarea insulinei/IGF-1 reglează creșterea fetală și liniară și maturarea celulelor T în timus, fiind totodată implicată în patogeneza acneei, aterosclerozei, diabetului zaharat, obezității, cancerului și bolilor neurodegenerative (2).
consumul de lapte și creșterea liniară – laptele este cea mai bună sursă de calciu pentru creșterea și mineralizarea oaselor, prin urmare este asociat pozitiv cu creșterea liniară accelerată și înălțimea corpului observate în țările industrializate în ultimele secole (119).
consumul de lapte și obezitatea – consumul de lapte poate fi, de asemenea, un factor de risc pentru obezitate (120, 121), deoarece IGF-1 este un element cheie necesar pentru diferențierea pre-adipocitelor în adipocite (122, 123). Obezitatea adolescentă se caracterizează prin hiperinsulinemie compensatorie, care prin suprimarea cronică a IGFBP-1, crește biodisponibilitatea IGF-1 liber (124).
lapte, insulină, IGF-1 și cancer – după cum s-a menționat anterior, IGF-1 este un hormon mitogen cunoscut, implicat în creșterea, diferențierea și metabolismul celular (125), prin urmare potențial promovând dezvoltarea și creșterea tumorii (126) la sân, prostată, tractul gastro-intestinal și plămâni (95).
lapte, IGF-1 și boli cardiovasculare – acum 35 de ani, Popham și colab au sugerat că consumul de lapte și mortalitatea cauzată de boala cardiacă ischemică ar putea fi, de asemenea, legate (127), când a fost demonstrată o corelație liniară între consumul de proteine din lapte și mortalitatea masculină cauzată de boala coronariană (128).
semnalizarea IGF-1 și bolile neurodegenerative – îmbătrânirea este considerată principalul factor de risc pentru dezvoltarea bolii neurodegenerative (129). Calea de semnalizare a insulinei/IGF-1 este un factor important care reglează durata de viață, îmbătrânirea și boala neurodegenerativă (130, 131). În consecință, consumul de lapte, datorită efectelor sale asupra căii insulină-IGF-1, poate fi considerat un posibil accelerator al tulburărilor neurodegenerative. Cercetările au arătat că IGF-1 circulant poate pătrunde în bariera hematoencefalică și a sugerat posibilitatea ca semnalizarea IGF-1 redusă în creier să ducă la o durată de viață extinsă a mamiferelor (131).