discuție
observațiile noastre anterioare (Burn și Rand, 1958b, 1960) au arătat că noradrenalina care poate fi extrasă din țesuturile inervate de fibrele simpatice pare să joace un rol important în acțiunea tiraminei și în efectul stimulării simpatice. Dovezile au fost obținute de la animale cărora li s-a administrat Reserpină și de la animale normale. Dacă animalul a fost tratat cu rezerpină, noradrenalina extrasă a dispărut din vase și atât tiramina, cât și stimularea simpatică au fost apoi fără efect. Dacă s-a administrat o perfuzie intravenoasă de noradrenalină, atât tiramina, cât și stimularea simpatică au avut o acțiune crescută, astfel încât efectul perfuziei nu a depins de prezența rezerpinei. Am presupus că infuzia de noradrenalină a reumplut parțial depozitul de noradrenalină extrasă sau la animale normale a crescut-o. Aceasta este, totuși, o presupunere, deoarece încercările de a demonstra o creștere a noradrenalinei extractibile nu au reușit încă (Euler, 1956b).
acum acetilcolina și nicotina în prezența atropinei s-au dovedit a exercita o varietate de acțiuni care seamănă cu cele de stimulare a nervilor simpatici. Deoarece pierd aceste acțiuni la animalele tratate cu Reserpină, acestea pot acționa eliberând noradrenalina din magazin. Aceste acțiuni ale acetilcolinei și nicotinei, care sunt periferice, includ (a) vasoconstricția vaselor urechii de iepure (arsură și Rand, 1958a), (B) accelerarea atriilor inimii iepurelui (arsură și Rand, 1958c), (c) acțiunea pilomotorie în coada pisicii, (d) contracția membranei nictitante a ochiului pisicii (arsură, levigare, Rand și Thompson, 1959) și (e) inhibarea uterului izolat al cățelei Virgine. Mai mult, de Burgh Daly și Scott (nepublicate) au observat că acetilcolina injectată în artera splenică a provocat contracția splinei. Am constatat că injectarea intravenoasă de acetilcolină la pisica tratată cu rezerpină a provocat dilatarea splinei. În plus, există și alte acțiuni care nu au fost încă demonstrate a fi absente la animalul tratat cu rezerpină. Ambache și Edwards (1951) au observat că nicotina în prezența atropinei a provocat inhibarea ileonului izolat al pisoiului.
acțiunile acetilcolinei și nicotinei nu numai că seamănă cu cele ale nervilor simpatici, dar sunt într-un fel legate de ele, deoarece acțiunile dispar după degenerarea nervilor simpatici. Acțiunea constrictoare a nicotinei în vasele perfuzate ale urechii de iepure, efectul pilomotor al nicotinei și acetilcolinei în coada pisicii, contracția prin nicotină a membranei nictitante a ochiului pisicii, contracția splinei prin acetilcolină injectată intra-arterial, arc toate pierdute după degenerarea nervilor simpatici. Acest lucru sugerează că acetilcolina și nicotina acționează ca parte a mecanismului simpatic normal și adaugă un sprijin suplimentar sugestiei că eliberează noradrenalina din depozitul din apropierea terminațiilor nervoase, deoarece magazinul dispare atunci când fibrele simpatice degenerează (Euler și Purkhold, 1951; Burn și Rand, 1959).
dacă magazinul face parte din mecanismul simpatic normal și dacă acetilcolina poate descărca noradrenalina din magazin, situația ar deveni clarificată dacă fibrele simpatice postganglionare care trimit impulsuri către Magazin eliberează acetilcolina.
fibrele colinergice din nervii simpatici au fost demonstrate pentru prima dată de v. Euler și Gaddum (1931) în limba câinelui. Cazul clasic al unei inervații colinergice este, totuși, cel al glandelor sudoripare (Dale și Feldberg, 1935). Fibrele colinergice au fost apoi demonstrate în inervația simpatică a vaselor posterioare ale câinelui (B Inkticlbring and Burn, 1935) și în inervația membranei nictitante (Bacq și Fredericq, 1935). Gaddum și Kwiatkowski (1939) au observat că, în perfuziile urechii de iepure, stimularea marilor nervi auriculari și auriculari posteriori a eliberat o substanță în efluentul venos care a provocat contracția leechului. Cu toate acestea, au ajuns la concluzia că eliberarea nu a fost legată de fibrele simpatice, deoarece ganglionul cervical superior fusese îndepărtat cu două săptămâni înainte.
recent, Gillespie și Mackenna (1959) au descoperit că, dacă iepurii au fost tratați cu rezerpină, ileonul izolat nu mai era inhibat prin stimularea fibrelor simpatice, ci a fost cauzat de contract. Contracția a fost abolită de atropină, iar Gillespie și Mackenna au concluzionat că fibrele colinergice erau prezente în oferta simpatică. Recent, de asemenea, Hukovi (1959), care lucrează în acest departament, a făcut un preparat de atrii de iepure cu fibre simpatice atașate. Stimularea fibrelor din preparat de la un iepure normal a determinat accelerarea ratei atriale, dar stimularea într-un preparat de la un iepure tratat cu rezerpină a provocat adesea inhibiție, care a fost crescută de eserină și eliminată de atropină. El a concluzionat că fibrele colinergice erau prezente în oferta simpatică.
în lucrarea de față am făcut observații similare în alte țesuturi. Astfel, la pisicile tratate cu rezerpină, tiramina își pierde cu totul acțiunea asupra membranei nictitante, dar stimularea simpatică nu; încă provoacă o contracție. Această contracție, totuși, am constatat că este abolită de atropină. Când a fost abolit sau redus foarte mult de atropină, acesta poate fi mărit din nou printr-o perfuzie de noradrenalină. Acest lucru sugerează că fibrele care sunt active în stimularea membranei nictitante la animalul tratat cu rezerpină sunt colinergice. În mod similar, fibrele colinergice pot fi prezente în nervul splenic, deoarece, în unele experimente de la animale tratate cu rezerpină, stimularea acestor fibre a determinat dilatarea splinei, cum ar fi injectarea acetilcolinei. În membrana nictitantă, efectele acetilcolinei eliberate din fibrele colinergice și ale noradrenalinei par a fi aditive. În splină efectele par a fi opuse, astfel încât la animalele tratate cu rezerpină în care stimularea nervului splenic a provocat încă contracție, contracția a fost mult crescută după administrarea atropinei, probabil pentru că acțiunea dilatatoare a acetilcolinei a fost abolită. Fibrele colinergice par, de asemenea, să fie prezente în aprovizionarea simpatică a uterului pisicii Virgine. Aici, din nou, efectele acetilcolinei și cele ale noradrenalinei (sau adrenalinei) păreau opuse; acetilcolina provoacă contracția uterului virgin și s-a constatat că stimularea nervilor hipogastrici la pisica tratată cu rezerpină provoacă și contracție, contracția fiind crescută de eserină și abolită de atropină. Astfel, o aprovizionare normală a nervului simpatic inhibitor pare să conțină fibre colinergice. Koelle (1955) din studiile histochimice a constatat că „există probabil o reprezentare a fibrelor colinergice tipice în practic toți nervii predominant adrenergici și senzoriali.”El a continuat să întrebe dacă termenii colinergici și adrenergici s-ar putea referi mai degrabă la tipurile predominante decât la cele exclusive de agenți de transmitere a fibrelor nervoase.
trei observații referitoare la mecanismul postganglionar pot fi acum luate în considerare împreună. În primul rând, efectul stimulării simpatice poate fi crescut prin infuzarea noradrenalinei în sânge. În al doilea rând, acetilcolina (după atropină), printr-o acțiune asemănătoare nicotinei exercitată la periferie, poate reproduce efecte simpatice și că o face provocând o eliberare de noradrenalină din depozit la terminațiile nervoase, deoarece nu mai acționează atunci când fibrele simpatice au degenerat sau la animalul tratat cu rezerpină. În al treilea rând, fibrele colinergice par a fi prezente oriunde sunt căutate în fibrele simpatice.
aceste observații sugerează imediat o funcție pentru fibrele colinergice prezente în aprovizionarea simpatică a organelor precum splina. Fibrele colinergice sunt probabil adrenergice, deoarece acetilcolina pe care o eliberează va acționa asupra stocării noradrenalinei și va elibera noradrenalina din aceasta. Această idee servește pentru a explica o observație făcută anterior de unul dintre noi (Burn, 1932) și ilustrată în J. Physiol. (vol. 75, p. 150). Până acum nu a existat nicio explicație pentru asta. Când lanțul simpatic lombar a fost stimulat în timpul perfuziei piciorului posterior al unui câine, un stimul de 3 sec. durata a provocat o scădere a rezistenței arteriale. Când același stimul a fost aplicat timp de 30 de secunde. efectul principal a fost o creștere a rezistenței arteriale. Se pare că în stimularea timp de 3 sec. fibrele vasodilatatoare au fost excitate, în timp ce în stimularea timp de 30 sec. fibrele vasoconstrictoare au fost excitate. Se poate sugera acum că 3 sec. stimularea a dus la o eliberare de acetilcolină și o scădere a rezistenței arteriale datorită acțiunii directe a acestei substanțe; 30 sec. stimularea a dus la o eliberare mai prelungită de acetilcolină, care a fost suficientă pentru a elibera noradrenalina din magazin. Concepția obișnuită a fibrelor adrenergice este că acestea sunt fibre care eliberează direct noradrenalina. Acum avem o a doua concepție, și anume, că fibrele care eliberează acetilcolina pot, procedând astfel, să descarce noradrenalina din magazin.
fibrele colinergice pot fi blocate de cantități excesive de acetilcolină, așa cum a arătat pentru prima dată br-Xccke (1935) în mușchii pilomotori ai cozii pisicii și așa cum am văzut în vasele urechii de iepure. Acțiunea agenților de blocare a bromurii de colină 2,6-xilil eter și a bretiliului poate fi similară. Aceste substanțe blochează complet impulsurile simpatice, dar nu împiedică acțiunea tiraminei. Într-adevăr, 1 oră. după administrarea de bromură de colină 2,6-xilil eter sau bretiliu, acțiunea tiraminei este crescută. Bromura de 2,6-xilil eter de colină și bretiliul, care blochează nu numai stimularea simpatică, ci și acțiunea acetilcolinei în producerea efectelor simpatice, par potrivite din structura lor pentru a împiedica acțiunea fibrelor simpatice să elibereze noradrenalina din magazin.
în prezent nu avem decât indicii pe site-ul magazinului și le menționăm doar pentru a indica direcțiile în care ar putea fi făcute cercetări suplimentare. v. Euler (1956) a exprimat opinia că noradrenalina prezentă în splină se află probabil în terminațiile fine ale nervilor, deoarece nu există dovezi că este localizată în afara țesutului nervos în sine. El a calculat că cantitatea prezentă va fi de la 3 la 30 mg./ g., deși cantitatea din nervi înainte de a ajunge la splină este (în bou) de aproximativ 15 hectare./ g. în cazul în care magazinul este situat ca v. Euler sugerează că terminalele nervoase fine trebuie să poată prelua noradrenalina din sângele circulant. Faptul că magazinul dispare atunci când nervii degenerează este în concordanță cu opinia că magazinul se află în interiorul nervilor. Pe de altă parte, faptul că acetilcolina injectată în artera splenică poate elibera noradrenalina din magazin ar putea indica faptul că magazinul se află în afara nervilor. Este posibil ca magazinul să fie ținut în celule de cromafină care au fost descrise de Nordenstam și Adams-Ray (1957) și confirmate de Burch și Phillips (1958) în pielea umană și au fost observate de Leach (vezi Burn și Rand, 1958a) în pielea urechii de iepure. De asemenea, au fost observate în membrana nictitantă a pisicii și în pielea cozii pisicii (Burn, Leach, Rand, and Thompson, 1959). Aceste celule au dispărut la animalele tratate cu rezerpină, iar în membrana nictitantă au dispărut și după degenerarea fibrelor simpatice. Cu toate acestea, este necesară o muncă suplimentară pentru a le conecta la magazin.
observațiile noastre ridică întrebări cu privire la fibrele simpatice postganglionare, deși nu li se poate răspunde în prezent. Deoarece dovezile pentru fibrele pur adrenergice sunt foarte puternice, se pare că există două mecanisme prin care noradrenalina este eliberată. Primul este prin eliberare simplă din fibrele adrenergice, iar al doilea prin acțiunea fibrelor colinergice care eliberează noradrenalina din magazin. Aceste mecanisme par fundamental diferite și, prin urmare, este surprinzător faptul că ar trebui să existe una lângă alta; este surprinzător faptul că ambele ar trebui blocate de bromura de colină 2,6-xilil eter și de bretiliu.
o altă întrebare se referă la fibrele colinergice. Unele dintre acestea eliberează acetilcolina pentru a acționa direct, iar altele o eliberează pentru a elibera noradrenalina dintr-un magazin? Glandele sudoripare sunt stimulate de eliberarea acetilcolinei, dar fibrele colinergice în vasele musculare ale piciorului posterior al câinelui se pot dovedi cu siguranță fibre a căror funcție principală este de a elibera noradrenalina dintr-un magazin, deoarece la mulți câini efectele vasodilatatoare ale stimulării nu sunt observate decât dacă se iau măsuri speciale (cum ar fi utilizarea eserinei) pentru a le demasca.
o concepție care ar putea unifica observațiile este că fibrele postganglionice simpatice au fost, ca și celelalte fibre eferente periferice, inițial colinergice. În cursul evoluției, în scopul dezvoltării unui mecanism adrenergic, au ajuns să inerveze un depozit de noradrenalină, probabil prezent în țesutul cromafinei, astfel încât inervația seamănă în unele privințe cu cea a medulei suprarenale. În dezvoltarea ulterioară, fibrele au fost modificate astfel încât noradrenalina din țesutul cromafinei a fost dezvoltată în fibra în sine, formând astfel fibrele adrenergice adevărate. Cu toate acestea, acțiunea de blocare a bretylium poate indica faptul că chiar și acestea posedă încă un fel de fond colinergic. Astfel, fibrele postganglionare pot conține reprezentanți ai celor trei stadii de dezvoltare, proporția variind în funcție de țesutul inervat și poate în funcție de specie.