Pertuzumab, Trastuzumab și Docetaxel în cancerul de sân metastatic HER2 pozitiv

populația studiată

Figura 1.Figura 1. Înscriere și rezultate.

toți pacienții care au suferit randomizare au fost incluși în populația cu intenție de tratament, iar pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu au fost incluși în analiza de siguranță. Sunt prezentate motivele retragerilor. În populația de siguranță sunt incluși nouă pacienți din grupul de control care au primit pertuzumab și un pacient din grupul pertuzumab care a primit placebo, așa cum este indicat.

pacienții au fost înrolați din 12 februarie 2008 până în 7 iulie 2010. Limita de colectare a datelor pentru această analiză a fost 11 februarie 2014. (Înscrierea și randomizarea sunt prezentate în Figura 1.) Caracteristicile inițiale au fost similare în cele două grupuri de studiu; 630 pacienți (88,0%) au avut boală viscerală.4,5 un total de 389 de pacienți au murit la momentul acestei analize. Valoarea mediană a urmăririi a fost de 49,5 luni (interval de la 0 la 70) în grupul tratat cu pertuzumab și de 50,6 luni (interval de la 0 la 69) în grupul de control. După analiza intermediară a supraviețuirii globale în Mai 2012, anchetatorii au fost informați despre misiunile grupului de studiu. Între iulie și noiembrie 2012, un total de 48 Din cei 406 pacienți (11,8%) din grupul de control au trecut pentru a primi pertuzumab.

supraviețuirea globală

populația cu intenție de tratament

Figura 2.Figura 2. Supraviețuirea Generală.

Panoul A prezintă estimările Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale în populația cu intenție de tratament, stratificată în funcție de terapia adjuvantă sau neoadjuvantă și regiunea geografică. Supraviețuirea mediană globală în rândul pacienților care au primit pertuzumab, trastuzumab și docetaxel (grupul pertuzumab) a fost de 56,5 luni, cu 15,7 luni mai mare decât supraviețuirea în rândul pacienților care au primit placebo, trastuzumab și docetaxel (grupul de control). Semnele de bifare indică cenzurarea evenimentelor. Panoul B prezintă ratele de risc și intervalele de încredere de 95% pentru supraviețuirea globală în toate subgrupurile prespecificate în funcție de caracteristicile inițiale, fără stratificare. Rasa sau grupul etnic a fost determinat de investigator. „Altele” include indian American sau Alaska nativ, nativ Hawaiian sau alte insule din Pacific, și alte populații. Un grad de 3 + la analiza imunohistochimică (IHC) indică pozitivitate pentru receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2). Pentru evaluarea statusului HER2, analizele de subgrup prespecificate au fost limitate la pacienții ale căror tumori au avut un scor IHC de 3+ sau Status pozitiv de hibridizare in situ fluorescentă (FISH), deoarece aceste categorii au reprezentat aproximativ 90% dintre pacienți. CI denotă intervalul de încredere, receptorul de estrogen ER și receptorul de progesteron PGR.

decese au fost raportate la 168 din 402 pacienți (41,8%) în grupul tratat cu pertuzumab și la 221 din 406 pacienți (54,4%) în grupul de control (rata de risc favorizând grupul tratat cu pertuzumab, 0,68; interval de încredere de 95%, 0,56 până la 0,84; P < 0,001) (figura 2a). Supraviețuirea globală mediană a fost de 56,5 luni (IÎ 95%, 49,3 până la neatins) în grupul tratat cu pertuzumab și de 40,8 luni (IÎ 95%, 35,8 până la 48,3) în grupul de control, o diferență de 15,7 luni. Rata estimată de supraviețuire globală Kaplan–Meier a fost de 94,4% (IÎ 95%, 92,1-96,7) în grupul tratat cu pertuzumab și de 89,0% (IÎ 95%, 85,9-92.1) în grupul de control la 1 an; 80,5% (IÎ 95%, 76,5-84,4) și 69,7% (IÎ 95%, 65,0-74,3), respectiv, la 2 ani; 68,2% (IÎ 95%, 63,4-72,9) și 54,3% (IÎ 95%, 49,2-59,4), respectiv, la 3 ani; și 57,6% (IÎ 95%, 52,4 62, 7) și, respectiv, 45, 4% (IÎ 95%, 40, 2 până la 50, 6) la 4 ani. Analizele exploratorii în subgrupuri predefinite au arătat un beneficiu constant pentru pertuzumab (figura 2b). Rata riscului de deces din orice cauză în rândul pacienților care au fost tratați anterior cu trastuzumab (47 de pacienți din grupul cu pertuzumab și 41 de pacienți din grupul de control) a fost 0.80 (IÎ 95%, 0,44-1,47).

analize de sensibilitate

cei 48 de pacienți fără progresie a bolii care au optat să treacă din grupul de control pentru a primi pertuzumab au primit tratament timp de 2 ani sau mai mult. Când datele lor au fost cenzurate la momentul primei doze de pertuzumab, supraviețuirea globală mediană a fost de 56,5 luni (IÎ 95%, 49,3 până la neatins) în grupul tratat cu pertuzumab și de 39,6 luni (IÎ 95%, 35,0 până la 45,1) în grupul de control (risc relativ, 0,63; IÎ 95%, 0,52 până la 0,78; P<0,001) (Fig. S1A în apendicele suplimentar, disponibil la NEJM.org). Când pacienții încrucișați au fost excluși, supraviețuirea globală mediană a fost de 56,5 luni (IÎ 95%, 49,3 până la neatins) în grupul tratat cu pertuzumab și de 34,7 luni (IÎ 95%, 31,2 până la 39,4) în grupul de control (risc relativ de deces din orice cauză, 0,55; IÎ 95%, 0,45 până la 0,67; P<0,001) (Fig. S1B în apendicele suplimentar).

supraviețuire fără progresia bolii evaluată de Investigator

Figura 3.Figura 3. Supraviețuire fără progresie.

Panoul A prezintă estimările Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie evaluate de investigator în populația cu intenție de tratament, stratificată în funcție de terapia adjuvantă sau neoadjuvantă și regiunea geografică. Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 18,7 luni în grupul tratat cu pertuzumab, comparativ cu 12,4 luni în grupul de control, o îmbunătățire de 6,3 luni. Semnele de bifare indică cenzurarea evenimentelor. Panoul B prezintă ratele de risc și intervalele de încredere de 95% pentru supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator în toate subgrupurile prespecificate, în funcție de caracteristicile inițiale, fără stratificare.

în analiza intenției de tratament evaluată de investigator, evenimentele au apărut la 284 din 402 pacienți (70, 6%) din grupul tratat cu pertuzumab și la 320 din 406 pacienți (78, 8%) din grupul de control (risc relativ, 0, 68; IÎ 95%, 0, 58 până la 0, 80; P < 0, 001) (figura 3a). Rezultatele analizelor subgrupurilor au fost consecvente (figura 3b). Medianele au rămas neschimbate față de analiza intermediară din mai 2012 (18.7 luni în grupul cu pertuzumab și 12, 4 luni în grupul de control, o îmbunătățire de 6, 3 luni).5

durata răspunsului

durata răspunsului a fost evaluată independent la pacienții cu răspuns parțial sau complet confirmat la momentul analizei primare (275 pacienți din grupul tratat cu pertuzumab și 233 în grupul de control). Durata mediană a răspunsului a fost de 20,2 luni în grupul tratat cu pertuzumab (IÎ 95%, 16,0-24,0) și de 12,5 luni în grupul de control (IÎ 95%, 10,0-15,0).

terapii pentru cancerul de sân după întreruperea tratamentului din studiu

Tabelul 1.Tabelul 1. Tratamente pentru cancerul de sân primite de pacienții care au întrerupt tratamentul de studiu.

dintre cei 704 pacienți din populația cu intenție de tratament care au primit terapii pentru cancerul de sân după întreruperea tratamentului de studiu, proporțiile pacienților care au primit diferite medicamente au fost echilibrate în cele două grupuri de studiu (Tabelul 1). Un total de 72,9% pacienți din grupul tratat cu pertuzumab și 71,5% din grupul de control au primit terapie țintită cu HER2.

expunere la tratament

numărul median de cicluri de tratament din studiu la pacienții din populația de siguranță a fost de 24 în grupul tratat cu pertuzumab (interval de la 1 la 96; 197 pacienți au primit mai mult decât numărul median) și de 15 în grupul de control (interval de la 1 la 67). Pacienții care au trecut la grupul cu pertuzumab au primit o mediană de 22, 5 cicluri de pertuzumab (interval de la 1 la 28), care a fost similar cu numărul median de cicluri primite de pacienții din populația de siguranță a pertuzumab. Expunerea la Docetaxel nu s-a modificat între datele limită (mediană, 8 cicluri în fiecare grup).

profilul reacțiilor adverse și siguranța cardiacă

toți pacienții

Tabelul 2.Tabelul 2. Evenimente Adverse după întreruperea docetaxelului la populația de siguranță.

ratele evenimentelor adverse au rămas în concordanță cu cele din analiza primară, cu cefalee, infecții ale tractului respirator superior și spasme musculare raportate ca evenimente adverse noi, cu o diferență de cel puțin 5 puncte procentuale între grupuri. Majoritatea evenimentelor au fost de gradul 1 sau 2 și au apărut în timpul administrării docetaxelului și au scăzut după întreruperea tratamentului. O listă a celor mai frecvente evenimente adverse de toate gradele care au apărut cu o frecvență de 25% sau mai mult sau au arătat o diferență de cel puțin 5 puncte procentuale între grupurile de studiu în ansamblu este prezentată în tabelul S1 din apendicele suplimentar. Tabelul 2 prezintă ratele acelorași evenimente adverse cele mai frecvente după întreruperea tratamentului cu docetaxel.

rata disfuncției ventriculului stâng, așa cum este definită de criteriile terminologice comune ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimente Adverse, versiunea 3.0,și New York Heart Association, 6 a fost ceva mai mic în grupul pertuzumab decât în grupul de control (6,6% față de 8,6% ). A existat un nou eveniment de disfuncție simptomatică a ventriculului stâng în grupul tratat cu pertuzumab după 40 de luni, eveniment care s-a remis după 3 luni, ambii anticorpi fiind întrerupți. Reduceri ale FEVS de 10% sau mai mult de la momentul inițial până la o valoare absolută mai mică de 50% au apărut la 24 din 394 pacienți (6,1%) din grupul tratat cu pertuzumab și la 28 din 378 pacienți (7,4%) din grupul de control. Scăderile au fost inversate la 21 din 24 de pacienți (87.5%) în grupul tratat cu pertuzumab și 22 din 28 de pacienți (78,6%) în grupul de control.

cele mai multe decese s-au datorat progresiei bolii (la 150 din 408 pacienți din grupul tratat cu pertuzumab și la 196 din 396 pacienți din grupul de control). Alte cauze de deces au fost neutropenia febrilă sau infecția (la 7 din 408 pacienți din grupul tratat cu pertuzumab și la 6 din 396 pacienți din grupul de control) și cauzele care au fost clasificate drept „altele” sau „necunoscute” (la 12 din 408 pacienți din grupul tratat cu pertuzumab și la 15 din 396 pacienți din grupul de control).

populație încrucișată

nu au fost identificate semnale noi de siguranță în rândul pacienților din grupul de control care au trecut pentru a primi pertuzumab. Cele mai multe evenimente au fost de gradul 1 sau 2. Dintre cele 221 de evenimente din grupul crossover, 7 au fost evenimente de gradul 3, iar 2 au fost evenimente de gradul 4 (diaree și deshidratare la același pacient). A existat o moarte dintr-o cauză necunoscută. Nu s-a raportat disfuncție simptomatică a ventriculului stâng după încrucișare. Doi pacienți au prezentat reduceri asimptomatice ale FEVS.