noiembrie 2013 a marcat începutul luptei Soniei Dolinger cu oboseală severă, dureri de cap și dureri sinusale extraordinare. „Am simțit că am avut mononucleoză”, spune ea. „Am dormit ore întregi, iar când m-am trezit, am simțit că trebuie să dorm mai mult.”
Dolinger, pe atunci în vârstă de 39 de ani, s-a înscris la un program de masterat de asistență medicală la Universitatea din Maryland, cu scopul de a îngriji pacienții cu cancer. Era o mamă de trei ani — cea mai tânără de doar 5 ani-și fusese îngrijitoare cu normă întreagă pentru mama ei, care tocmai murise de cancer ovarian. „Am încercat să atribuie oboseala durerii sau stresului, dar cancerul a fost întotdeauna în spatele minții mele”, spune ea.
și-a vizitat medicul de îngrijire primară, care a descoperit ganglioni limfatici umflați lângă urechea lui Dolinger. Testele de sânge au arătat un număr mare de celule albe din sânge. Disperat să ajungă la partea de jos a simptomelor sale, Dolinger a cerut unui specialist în urechi, nas și gât să îndepărteze și să testeze unul dintre noduri. Diagnosticul: leucemia limfocitară cronică( LLC), un cancer al limfocitelor sau celulelor B, care începe în măduva osoasă și migrează în sânge și uneori în ganglionii limfatici.
LLC lovește peste 20.000 de persoane în Statele Unite în fiecare an, potrivit Societății Americane de Cancer, și afectează mai mulți bărbați decât femei. Unele studii sugerează că persoanele care au fost expuse la agentul Orange, un erbicid toxic utilizat în Războiul din Vietnam, au un risc mai mare de a dezvolta LLC. Alții indică factorii genetici de risc: Persoanele care au o rudă de gradul întâi cu LLC au de două până la patru ori mai multe șanse de a dezvolta boala. Dar pentru majoritatea persoanelor cu LLC, inclusiv Dolinger, boala provine din a fi tratată cu o mână proastă.
în LLC, celulele leucemice se acumulează lent în măduva osoasă, în cele din urmă eliminând celulele albe normale, celulele roșii din sânge și trombocitele. Deoarece semnul distinctiv al LLC este sângele anormal, majoritatea pacienților descoperă că au boala aproape accidental în timpul unui control de rutină. „Analogia pe care o folosesc cu pacienții mei este că celulele leucemice sunt ca buruienile care cresc în grădina ta. Dacă este plin de buruieni, lucrurile bune nu pot crește”, spune Dr.David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz profesor de excelență în îngrijirea leucemiei la școala de Medicină Perelman și director de terapie celulară și transplant la Penn Medicine din Philadelphia.
din punct de vedere istoric, medicii considerau LLC o boală incurabilă, cu opțiuni de tratament limitate, dintre care niciuna nu era curativă. Pacienții fie au răspuns la tratamentul inițial, uneori timp de mai mulți ani, înainte de a recidiva în cele din urmă, fie boala lor s-a agravat în termen de șase luni de la terapia inițială (LLC refractară). Acum, medicii au mai multe instrumente ca niciodată în arsenalul lor pentru a combate LLC, inclusiv mai mult de o jumătate de duzină de regimuri fără chimioterapie.
„peisajul tratamentului pentru LLC s – a schimbat dramatic în ultimul deceniu, atât pentru persoanele cu boală recidivantă, cât și pentru persoanele care primesc tratament de primă linie”, spune dr.Nitin Jain, profesor asociat la Departamentul de leucemie de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center din Houston. „Odată cu dezvoltarea terapiilor vizate, inclusiv regimuri cu un singur agent și combinații, pacienții obțin remisiuni mai durabile și o calitate mai bună a vieții.”
oamenii de știință încă nu înțeleg pe deplin ce declanșează LLC sau cum să o oprească definitiv să progreseze. Ei nu știu de ce LLC revine adesea după tratament sau de ce unii pacienți nu răspund deloc. Mulți oameni se confruntă cu boli recurente de ani de zile și necesită mai multe cursuri de tratament. Din fericire, cu noi opțiuni de tratament și terapii combinate, LLC se schimbă din ce în ce mai mult de la o boală cronică incurabilă la un cancer odată făcut.
Odiseea tratamentului
când pacienții ca Dolinger primesc un diagnostic de LLC, ei simt adesea că viitorul lor este șters. „A auzi cuvintele „boală incurabilă” a fost ca și cum ai avea o lovitură în intestin”, spune Dolinger.
după ce a căutat răspunsuri pe internet, Dolinger a aflat despre un tratament potențial curativ numit Imbruvica (ibrutinib). „Îmi amintesc că am citit despre un pacient care a luat Imbruvica în timp ce era la hospice. În câteva săptămâni și-a recăpătat viața”, spune Dolinger. „Asta mi-a dat speranță.”
s-a alăturat unui grup de asistență online în care pacienții veterani cu LLC au spus același lucru: consultați un specialist în LLC. În termen de două luni, Dolinger stătea în fața Dr. Bruce Cheson, șef adjunct al Diviziei de Hematologie/Oncologie la Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center din Washington D. C. Cheson tratează pacienții cu LLC de zeci de ani, totuși, în timpul primei vizite a lui Dolinger cu el, i-a spus că cel mai bun curs este să nu facă nimic. El i-a prescris Adderall, un medicament pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție, pentru a-i atenua oboseala și a pus-o pe un program de check-in pentru a-i monitoriza nivelul sângelui.
spre deosebire de tumorile solide — de exemplu, de sân, prostată și plămân — în care accentul este depistarea precoce și tratamentul imediat, abordarea de primă linie pentru LLC este uneori de urmărit și așteptat. Datând din anii 1980 și 1990, mai multe studii nu au raportat beneficii de supraviețuire din tratarea LLC la diagnostic. „Dacă intrăm prea repede în tratament, riscăm să expunem pacienții la toxicități fără niciun beneficiu”, spune dr.Tanya Siddiqi, hematolog-oncolog la City of Hope din Duarte, California.
medicii își bazează decizia de a trata pe dovezi ale progresiei bolii în conformitate cu liniile directoare stabilite de atelierul internațional privind leucemia limfocitară cronică. Factorii includ lucruri cum ar fi, ganglionilor limfatici, splina sau ficat; scăderea numărului de sânge și trombocite; dovezi ale anemiei hemolitice autoimune; și simptome debilitante, asemănătoare gripei. Când
este timpul pentru tratament, medicii au o mulțime de opțiuni de medicamente, cum ar fi:
- chimioterapie, cum ar fi Fludara (fludarabină), Bendeka (bendamustină) și Cytoxan (ciclofosfamidă).
- terapii țintite — inhibitori de kinază pentru a bloca căile de creștere ale celulelor canceroase, cum ar fi Imbruvica și Zydelig (idelalisib) și proteine BCL-2 pentru a regla creșterea celulară și moartea celulară, cum ar fi Venclexta (venetoclax).
- anticorpi monoclonali care se atașează la o proteină specifică (CD20) de pe suprafața celulelor B care contribuie la boală și distrug celulele, cum ar fi Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) și Gazyva (obinutuzumab).
când Terry Evans, în vârstă de 71 de ani, a primit un diagnostic de LLC în 2000, cele mai eficiente opțiuni de tratament au fost chemoimunoterapia (un cocktail cu trei medicamente de Fludara, Cytoxan și Rituxan, mai cunoscut sub numele de FCR) și un transplant de măduvă osoasă. Un manager de tehnologie de calculator pentru orașul Long Beach, California, Evans navigat de ani de zile, cu aproape nici un simptom.
„am presupus că fac parte din norocosul 20% până la 30% dintre pacienții care nu au nevoie de tratament”, spune el. Evans s-a retras în 2005. Apoi, în 2007, numărul de celule albe din sânge sa dublat într-o lună. S-a dublat din nou în luna următoare. A început să experimenteze transpirații nocturne, oboseală și slăbiciune musculară și a pierdut în greutate. „Am fost atât de slab încât a trebuit să mă așez după un duș doar pentru a mă usca”, spune el.
atunci a decis să vadă un specialist. Se pare că Evans a dezvoltat anemie hemolitică autoimună, o complicație a LLC în care sistemul imunitar atacă propriile celule roșii din sânge. „Doctorul mi-a privit sângele la microscop și m-a internat la spital”, spune Evans. „Dacă nu aș fi intrat, a spus doctorul, aș fi murit în 48 de ore.”
odată ce starea sa autoimună a fost sub control, Evans s – a alăturat unui studiu clinic cu trei medicamente care investighează un inhibitor BCL-2 numit navitoclax (anterior ABT-263), Bendeka și Rituxan. Nivelul sângelui său a revenit la normal în timpul tratamentului, dar regimul a făcut ravagii asupra enzimelor hepatice, forțându-l să renunțe la proces.
doi ani mai târziu, s-a înscris într-un alt studiu care a comparat Imbruvica cu Arzerra. A participat la ambele grupuri ale procesului, apoi a recidivat din nou. În mai 2017, Evans s-a alăturat unui al treilea proces, în care a rămas Imbruvica și a adăugat Venclexta. „În decurs de o lună de regim combinat, numărul meu de sânge a fost cel mai mic din ultimii opt ani”, spune Evans. „Medicul meu a făcut un test pentru boala reziduală minimă (MRD), testând una din 100.000 de celule și nu a putut găsi nicio LLC în corpul meu.”
acest tip de tratament este norma pentru pacienții cu LLC, dar dovezile MRD în rândul pacienților tratați devin tot mai frecvente. În momentul în care Dolinger și-a scufundat degetele de la picioare în piscina de tratament în noiembrie 2016, regimurile de chimioterapie pentru LLC au căzut din favoare și agenți noi, cum ar fi cel mai recent cocktail de droguri al lui Evans, au devenit terapie standard. Mai multe studii au raportat că acești agenți au produs rezultate mai bune, cu mai puține probleme de toxicitate.
lansarea unui atac țintit
există dovezi că terapia țintită, cum ar fi Imbruvica, poate reduce rata infecțiilor în timp și poate ajuta la reconstituirea sistemului imunitar al pacienților. Experți precum dr. John Allan, profesor asistent de medicină în Divizia de Hematologie și Oncologie Medicală la New York-Presbyterian și Weill Cornell Medicine din New York City, susțin că Imbruvica, în special, este atât de eficientă în modificarea istoriei naturale a LLC, încât pacienții tratați se pot apropia de speranța de viață a populației generale.
în iulie, un studiu care a inclus mai mult de 500 de pacienți cu LLC nou diagnosticată a arătat că combinația de Imbruvica și Rituxan a oprit progresia leucemiei la 89,4% dintre participanți aproximativ trei ani mai târziu, comparativ cu 72.9% dintre cei care au primit combinația tradițională de chimioterapie — FCR. În plus, la trei ani, 98,8% dintre persoanele care au primit combinația au fost comparate cu 91,5% dintre cei care au primit tratament tradițional.
în prezent, cercetătorii investighează o asociere de terapie combinată Imbruvica cu Venclexta, același regim pe care l-a luat Evans. Într-un studiu din 2019 al New England Journal of Medicine, cercetătorii au raportat că după 12 cicluri de medicamente combinate, 88% dintre participanți nu au prezentat semne de cancer și 61% au avut remisie cu MRD nedetectabil. Cercetătorii testează, de asemenea, dacă o terapie cu trei medicamente-Imbruvica, Venclexta și Gazyva — poate spori și mai mult răspunsurile.
„dezavantajul este că multe dintre aceste opțiuni sunt terapii pe tot parcursul vieții și fiecare opțiune introduce un anumit nivel de toxicitate”, spune Porter. „De aceea,” urmăriți și așteptați ” este strategia preferată de primă linie.”Deoarece există două tipuri de CLL — creștere rapidă și creștere lentă — urmărirea îndeaproape este esențială. Ambele tipuri de pacienți arată la fel în clinică, dar au markeri sanguini, genetici și proteici diferiți.
acești markeri ajută medicii să identifice nu numai pacienții care sunt cel mai probabil să progreseze, ci și ce formă de terapie ar putea funcționa cel mai bine. „Unele dintre aceste caracteristici de risc se schimbă în timp și ca răspuns la diferiți agenți”, spune Siddiqi. „Deci, înainte ca un pacient să înceapă tratamentul, să schimbe medicamentele sau să urmeze un nou tratament, ar trebui să li se verifice din nou markerii prognostici.”
când așteptarea se termină, cel mai bun tratament inițial depinde de vârsta pacientului, de problemele medicale, de motivul tratamentului și de preferințele personale. Unii pacienți preferă un medicament oral decât perfuzii, alții doresc să evite terapia pe tot parcursul vieții, iar alții au o toleranță scăzută la efectele secundare. „Deci, putem alege și alege și adapta tratamente având în vedere aceste opțiuni diferite”, spune Allan.
când a sosit timpul lui Dolinger, ea lucra cu normă întreagă ca manager de campanie senior pentru Societatea de limfom leucemie &. A început să cerceteze studiile clinice și, cu îndrumarea medicului ei, s-a înscris într-un studiu cu trei medicamente la Universitatea de Stat din Ohio investigând Gazyva, Imbruvica și Venclexta. „A fost unul dintre primele studii clinice cu un punct de oprire definitiv: 16 luni”, spune Dolinger. „Le — am spus copiilor că voi primi tratament într-o altă stare și că mă voi întoarce și mă voi face mai bine-și asta am crezut cu adevărat.”
dar incursiunea ei în spațiul de tratament a fost chinuitoare. La fel ca majoritatea pacienților, Dolinger a avut o reacție la perfuzie după prima doză de Gazyva. Pe măsură ce celulele canceroase mor în masă, pacienții prezintă adesea greață, simptome asemănătoare gripei și senzație de strângere în piept. În noaptea primului ei tratament, Dolinger s-a trezit în camera ei de hotel udată de transpirație, febrilă și rănită peste tot. „M-am îndreptat direct spre ER”, spune ea. „Am avut leziuni hepatice semnificative de la tratament, așa că m-au ținut pentru observație. Apoi am devenit septic și unul dintre plămânii mei sa prăbușit.”
Dolinger și-a revenit din reacție, a descoperit că numărul de celule albe din sânge a scăzut la limitele normale și a continuat studiul. La șase luni de la primul ei tratament, o biopsie a măduvei osoase nu a arătat nici o dovadă de boală în sistemul ei — 90% din celulele ei au fost CLL pozitive la începutul studiului. Ea a finalizat procesul de 16 luni. Ea și-a menținut starea MRD-negativă după studiu, dar a prezentat efecte secundare severe, de la infecții la insuficiență suprarenală, care a durat un an întreg. „Abia acum încep să mă simt din nou normal”, spune ea.
un mare semn de întrebare
fiecare pacient cu LLC are o traiectorie diferită a bolii. Unii pacienți urmăresc și așteaptă zeci de ani. Alții primesc un tratament inițial cu chimioterapie sau un tratament vizat și intră în remisie pe termen nelimitat. Dar cursul tipic al LLC implică perioade de remisiune fără boli intercalate cu tratament.
indiferent în ce tabără se încadrează pacienții, datele privind rezultatele pe termen lung lipsesc. „Unii dintre acești agenți noi, cum ar fi Imbruvica, există doar din 2010, așa că nu știm care sunt efectele tratamentului continuu pe termen lung”, spune Allan. „În plus, multe dintre aceste terapii sunt utilizate pe termen nelimitat, atâta timp cât sunt eficiente. La un cost de peste 100.000 de dolari în fiecare an, este extrem de scump.”
chiar și atunci când tratamentul funcționează, pacienții recidivează adesea. Când se întâmplă acest lucru, terapia cu celule T cu receptorul antigenului himeric (CAR) poate fi o opțiune. Cu această terapie, medicii elimină celulele T
ale unei persoane, le reproiectează pentru a recunoaște o proteină specifică CLL numită CD19 și le plasează înapoi în pacient pentru a ajuta la combaterea celulelor canceroase. Dar, spre deosebire de terapia țintită pe tot parcursul vieții, terapia cu celule CAR-T este un tratament unic-unul care probabil va continua să fie testat și împins mai departe în lanțul de tratament.
„au existat rezultate uluitoare la pacienții foarte refractari care nu au alte opțiuni. Unii pacienți sunt mulți ani, fără nici o boală detectabilă în corpul lor”, spune Allan. Cea mai mare problemă: doar 25% până la 35% dintre pacienți obțin remisiuni durabile sau nu prezintă semne de cancer pentru o perioadă rezonabilă de timp.
chiar și aceste cifre încep să se schimbe. La City of Hope, echipa lui Siddiqi a urmărit 23 de pacienți cu LLC refractară timp de o mediană de nouă luni și a descoperit că mai mult de 80% dintre ei au obținut remisie generală cu aproximativ 45% remisiuni complete și aproximativ 70% au avut rezultate MRD negative în biopsiile lor de sânge și măduvă osoasă în termen de o lună de la primirea celulelor CAR-T. Aceste rezultate au fost durabile la trei, șase și nouă luni de urmărire, iar trei pacienți au fost urmăriți acum mai mult de un an fără recidivă. „Acum investigăm dacă combinarea terapiei cu celule CAR-T cu Imbruvica poate produce răspunsuri și mai bune”, spune Siddiqi.
între timp, oameni ca Dolinger și Evans simt un pic ca și cum ar juca ruleta rusească. Procesul lui Dolinger s-a încheiat în februarie 2018 și de atunci s-a concentrat pe consolidarea sistemului imunitar. Evans a fost în regimul Imbruvica / Venclexta timp de aproape 14 luni, iar markerii săi de sânge rămân în limitele normale. „Dar mereu caut cu un pas înainte, doar în cazul în care recidivez din nou”, spune el.
oamenii de știință cred din ce în ce mai mult că există motive de speranță. Deși acești agenți mai noi, mai puternici, nu sunt încă cunoscuți ca fiind curativi, numărul pacienților cu LLC refractară începe să se micșoreze. „Există încă pacienți care dezvoltă rezistență chiar și la agenții mai noi, dar reprezintă un procent din ce în ce mai mic de pacienți cu LLC”, spune Porter.
odată cu introducerea unor terapii noi și mai bune, LLC se transformă încet dintr-o boală cronică care necesită tratament pe tot parcursul vieții într-un cancer pe care medicii îl pot eradica. „Nu știm dacă suntem încă acolo, dar cred că putem începe să ne gândim la potențialul de vindecare”, spune Porter.
oameni ca Evans și Dolinger susțin cauza, participă la studii clinice, cresc gradul de conștientizare cu privire la noile terapii și chiar strâng bani pentru a avansa cercetarea spre o vindecare. De la începerea tratamentului în 2008, Evans a ajutat pacienții cu boli nou diagnosticate și refractare în cadrul grupului de sprijin. Prin munca sa cu societatea CLL, Evans a ajutat la stabilirea a peste 31 de capitole de grupuri de sprijin specifice CLL în SUA. două în Canada. „Formarea facilitatorilor grupului de sprijin a devenit ca o a doua carieră pentru mine”, spune el.
prin munca ei la Societatea de limfom leucemie &, Dolinger, de asemenea, are o carieră în lumea LLC. Pentru ea, este vorba de a lua măsuri, mai degrabă decât de a sta pe margine — și a devenit o afacere de familie. „Fiii mei au strâns împreună 60.000 de dolari pentru cercetarea CLL”, spune ea. „Este modul lor de a face ceva pentru a ajuta mama.”