Micofenolat de sodiu versus Micofenolat Mofetil: o revizuire a caracteristicilor lor Comparative Zolezzi M

cum se citează acest articol:
Zolezzi M. micofenolat de sodiu versus micofenolat de Mofetil: o revizuire a caracteristicilor lor Comparative. Arabia J rinichi Dis Transpl 2005;16:140-5

cum se citează această adresă URL:
Zolezzi M. micofenolat de sodiu versus micofenolat de Mofetil: o revizuire a caracteristicilor lor Comparative. Arabia J Rinichi Dis Transpl 2005; 16: 140-5. Disponibil de la: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Introducere

micofenolat de sodiu cu înveliș Enteric (ECMS) (Myofortic XV, Novartis Inc.) a fost aprobat de Ministerul Sănătății din Arabia Saudită în aprilie 2003, la scurt timp după ce acest nou produs a primit prima aprobare de reglementare în Elveția în octombrie 2002. De atunci, ECMS a obținut aprobarea în peste 36 de țări din întreaga lume. ECMS a respectat, de asemenea, procedura europeană de recunoaștere reciprocă (MRP) și a fost aprobată pentru prevenirea rejetului acut la alogrefele renale la pacienții adulți în februarie 2004. De asemenea, în martie 2004, Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) a aprobat utilizarea acestuia în combinație cu ciclosporină și corticosteroizi pentru a preveni respingerea organelor la pacienții cu transplant de rinichi. FDA și-a bazat aprobarea pe rezultatele a două studii clinice randomizate, multicentrice, dublu-orb, la peste 700 de pacienți cu transplant renal nou transplantat (de novo) și de întreținere, comparativ cu micofenolatul de mofetil (MMF). , Aceste studii și unele literaturi recente suplimentare privind ECMS și FPM vor fi revizuite în acest articol.

o prezentare generală a ECMS

ECMS este o nouă formulare acoperită enteric care livrează partea activă acid micofenolic (MPA), care a fost izolat pentru prima dată din mucegai penicilină glaucum în 1898. AMF inhibă inozin monofosfat dehidrogenaza (IMPDH), o enzimă vitală în sinteza de novo a nucleotidei de guanozină, împiedicând încorporarea acesteia în ADN; inhibând astfel creșterea și diviziunea limfocitelor. MPA este aceeași parte activă livrată de MMF pro-medicament (Cellcept XV, Roche Pharmaceuticals), care este combinată cu partea mofetil pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea orală a agentului.
efectele secundare gastrointestinale (GI) au limitat semnificativ utilizarea eficientă a agenților care conțin MPA, cum ar fi MMF. ECMS a fost conceput pentru a reduce evenimentele adverse GI ale AMF (în special greață, vărsături, dispepsie și dureri abdominale), permițând în același timp o absorbție mai susținută a AMF livrate la intestinul subțire. Acest lucru a fost evidențiat de timpul mai îndelungat al ECMS pentru atingerea concentrației plasmatice maxime (2 ore) comparativ cu MMF (0,8 ore) , reducând astfel potențialul de toxicitate GI superioară. De asemenea, s-a sugerat că expunerea mai mare și mai susținută la AMF poate fi realizată cu ECMS,, care, la rândul său, poate îmbunătăți rezultatele la pacienții cu transplant renal.

eficacitatea și siguranța clinică

două importante studii clinice pivot de fază III,, (cunoscute sub numele de ERL B301 și ERL B302) care au investigat eficacitatea și siguranța ECMS în transplantul renal sunt rezumate în .
rezultatele studiului 1-ERL B301: eficacitate și Siguranță
acest studiu a măsurat eficacitatea și tolerabilitatea ECMS față de MMF. Cele două grupuri au fost bine adaptate pentru caracteristicile pacientului. Eficacitatea comparabilă a fost demonstrată în primele șase luni post-transplant; ratele de respingere acută au fost de 20,7% pentru grupul ECMS față de 22,4% pentru grupul FPM (p nu a fost semnificativ). Ratele de deces, pierderea grefei și pierderea de urmărire au fost, de asemenea, similare. În special, a existat o frecvență comparabilă a evenimentelor adverse (inclusiv cele care implică tractul gastro-intestinal) între cele două grupuri.
rezultatele studiului 2-ERL B302: tolerabilitate și Siguranță
scopul acestui studiu a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea ECMS pentru a stabili dacă pacienții cu transplant renal stabil pe FPM ar putea fi convertiți în siguranță în ECMS. Punctul final principal de evaluare a incidenței și severității evenimentelor gastro-intestinale și a neutropeniei în primele trei luni a fost atins fără nicio semnificație între cele două grupuri. În plus, frecvența rejetului acut, a pierderii grefei, a decesului și a pierderii de urmărire a fost de 3,1% pentru ECMS și de 3,7% pentru grupul FPM (p nu a fost semnificativă).
în ambele studii, tratamentul ECMS a susținut o expunere sistemică mai mare la AMF în timp, deși, în general, eficacitatea nu a fost superioară. Decizia FDA privind ECMS s-a bazat pe rezultatele acestor studii, care au implicat peste 700 de pacienți cu transplant renal de novo și întreținere.
atât evenimentele adverse hematologice, cât și cele gastro-intestinale sunt asociate cu utilizarea agenților MPAcontaining, cum ar fi MMF și ECMS. Aceste evenimente adverse includ anemie, risc crescut de infecții oportuniste, greață, vărsături, diaree, gastrită și ulcere. În studiile anterioare cu FPM (doză tipică 2g pe zi), au fost observate diferite reacții adverse GI la până la 48% dintre pacienți: greață/vărsături în până la 34%, dureri abdominale în 25% și disconfort stomacal în 10%. În studiile clinice pivot discutate mai sus, ECMS și FPM au prezentat profiluri similare ale evenimentelor adverse. Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu ECMS în studiile clinice includ constipație, greață, diaree și nazofaringită la pacienții de întreținere. Evenimentele Adverse raportate la mai mult de 20% dintre pacienții cărora li s-a administrat terapie asociată cu ciclosporină și corticosteroizi în cadrul studiului renal de novo cu durata de 12 luni și al studiilor renale de întreținere au fost similare între grupurile de pacienți cărora li s-a administrat SMCE și FPM.

considerații terapeutice

rezultatele studiilor prezentate în această revizuire nu au arătat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea dintre ECMS și FPM. Studiile au raportat că până la 7% dintre pacienții care au luat FPM au necesitat cel puțin o modificare a dozei. , Pacienții care au suferit o reducere inițială a dozei de MMF au fost de opt ori mai predispuși să sufere respingere acută a organelor decât cei care nu au avut o ajustare a dozei. Pentru acești pacienți, ECMS poate fi o alternativă adecvată.

informații de prescriere pentru ECMS

1. Doza și administrarea
ECMS sunt disponibile în prezent sub formă de comprimate întârziate de eliberare care conțin fie 180 – fie 360 mg AMF. Ingredientele Inactive includ dioxid de siliciu coloidal, crospovidonă, lactoză anhidră, stearat de magneziu, povidonă (K-30) și amidon. Doza recomandată pentru transplantul renal la adulți este de 720 mg de două ori pe zi (de două ori pe zi), de preferință pe stomacul gol, cu o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente. Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală; cu toate acestea, la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min, pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate AMF. Deși nu au fost identificate diferențe de răspuns între pacienții vârstnici și cei mai tineri în studiile clinice, selectarea dozei la vârstnici trebuie să fie prudentă, reflectând frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace și a bolii concomitente sau a altor terapii medicamentoase.
la copii și adolescenți doza trebuie ajustată în funcție de suprafața corporală (BSA). Doza curentă recomandată este de 400 mg/m2 de două ori pe zi, până la maximum 720 mg de două ori pe zi. Aceste recomandări de dozare se bazează pe rezultatele unui studiu, care a raportat că profilul farmacocinetic al ECMS la pacienții pediatri a fost similar cu cel observat la populația adultă. Cu toate acestea, sunt necesare date suplimentare privind eficacitatea și siguranța la această grupă de vârstă.
pacienții trebuie avertizați că comprimatele nu trebuie sfărâmate, mestecate sau tăiate înainte de ingestie. Comprimatele trebuie înghițite întregi pentru a păstra integritatea învelișului enteric. Unele studii au indicat că mesele bogate în grăsimi pot afecta rata de absorbție a acestui medicament. Pentru a evita variabilitatea absorbției AMF între doze, ECMS trebuie administrat pe stomacul gol.
2. Precauții și parametri de monitorizare

în termeni generali, pacienții care primesc regimuri imunosupresoare care implică combinații de medicamente, inclusiv ECMS, ca parte a unui regim imunosupresor au o sensibilitate crescută la infecții, posibila dezvoltare a limfoamelor și a altor neoplasme, în special a pielii. Cu toate acestea, acest risc pare să fie legat de intensitatea și durata imunosupresiei, mai degrabă decât de utilizarea oricărui medicament specific.
având în vedere riscurile de mai sus, pacienții cărora li se administrează SMCE trebuie gestionați în unități echipate și dotate cu personal de laborator adecvat și cu resurse medicale de susținere. Se recomandă efectuarea unui număr complet de sânge săptămânal pentru prima lună, de două ori pe lună pentru a doua și a treia lună de tratament și lunar pentru următoarele nouă luni. Dacă apare neutropenie, doza de ECMS trebuie ajustată corespunzător.
FDA din SUA a atribuit ECMS o categorie de sarcină de C; adică trebuie utilizat la femeile gravide numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru făt.
deși nu există studii adecvate, bine controlate la femeile gravide, au fost observate studii de teratologie efectuate la animalele cărora li s-a administrat ECMS, malformații la descendenți.
3. Interacțiuni medicamentoase
nu sunt disponibile multe studii care raportează interacțiuni medicamentoase cu ECMS și este important să rețineți că unele interacțiuni raportate cu MMF pot apărea și cu ECMS. enumeră câteva dintre interacțiunile raportate cu ECMS. , De asemenea, medicamentele care modifică flora GI pot interacționa cu ECMS prin perturbarea recirculării entero-hepatice. Interferența acidului micofenolic glucoronid, metabolitul predominant al AMF, poate duce, de asemenea, la scăderea AMF disponibilă pentru absorbție.

caracteristici Comparative cu FPM

este important să se înțeleagă că AMF este partea activă care furnizează caracteristicile imunosupresoare ale ECMS și MMF. Principala diferență dintre cele două este că MMF trebuie metabolizat mai întâi la MPa activ, în timp ce ECMS este o formulare acoperită enteric de MPA. Spre deosebire de MMF, care este absorbit în stomac, ECMS este absorbit în principal în intestinul subțire.
o problemă importantă care a fost discutată în literatura de specialitate ca fiind de o importanță deosebită atunci când se compară aceste două medicamente este dovada sugestivă că eficacitatea terapeutică a AMF este sporită atunci când expunerea sa sistemică, exprimată ca ASC (0-24h), este mai mare de 30%/ml. La doze standard, ECMS a reușit să atingă în mod constant acest obiectiv. Cu toate acestea, în cele două studii clinice pivot descrise anterior, acest lucru nu a dus la o diferență semnificativă statistic în reducerea rejetului de alogrefă, a pierderii grefei sau a decesului pacientului în comparație cu FPM. , Alte diferențe între cele două săruri sunt rezumate în . ,

trecerea pacienților de la MMF la ECMS

un studiu pivot, cu durata de 12 luni, de fază III, randomizat, multicentric, dublu-orb, dublu-inactiv, pe grupuri paralele, a fost conceput pentru a stabili dacă pacienții cu transplant renal de întreținere cărora li s-a administrat FPM ar putea fi convertiți la terapia ECMS fără a compromite profilul de siguranță și eficacitate. Criteriile finale principale de siguranță au fost incidența și severitatea evenimentelor adverse GI la 3 luni și incidența neutropeniei, definită ca 3 , în primele 3 luni. Criteriile finale secundare au inclus evaluarea profilurilor generale de siguranță și eficacitate. Pacienții au primit fie ECMS, 720 mg de două ori pe zi, fie MMF, 1000 mg de două ori pe zi timp de 12 luni.
rezultatele au arătat o tendință care favorizează ECMS pentru scorurile de severitate a evenimentelor adverse GI, sugerând un beneficiu potențial oferit de formularea entericcoated a AMF. În ceea ce privește eficacitatea, a existat o tendință spre pacienții cu SMCE care au prezentat mai puține eșecuri de eficacitate (variabila compusă a rejetului acut dovedit prin biopsie, pierderea grefei, moartea sau pierderea de urmărire) în perioada de studiu de 12 luni. Un raport similar al altor cercetători a fost, de asemenea, publicat recent.
deși acest studiu sugerează că pacienții cu transplant renal de întreținere cărora li se administrează FPM pot fi convertiți în SMCE fără niciun compromis de eficacitate sau tolerabilitate, aceste rezultate trebuie confirmate în studii mai ample. Când luați în considerare acest comutator, este important să rețineți că comprimatele și capsulele ECMS și MMF nu trebuie utilizate în mod interschimbabil fără supravegherea medicului, deoarece rata de absorbție după administrarea acestor două produse nu este echivalentă.

considerații Farmacoeconomice

toate studiile farmacoeconomice disponibile în prezent compară FPM cu azatioprina. Analiza implicațiilor economice ale utilizării MCE asupra FPM nu a fost abordată în niciun raport disponibil astăzi, prin urmare, aceasta trebuie investigată. Cu toate acestea, pe baza costurilor directe de achiziție a medicamentelor, ECMS a fost comercializat în unele țări la un cost ușor mai mic decât MMF, la doze echivalente pentru transplantul renal la adulți.

concluzii

având în vedere numărul limitat de studii care compară acești doi agenți, este dificil să se stabilească observații finale semnificative cu privire la avantajele utilizării ECM față de FPM. Ceea ce este evident, totuși, este că ECMS reprezintă o alternativă la numărul semnificativ de pacienți care suferă de intoleranța gastrointestinală comună raportată cu FPM. Dacă capacitatea consecventă a ECMS de a atinge ASC țintă (0-24) de >30 hectar/ml este relevantă din punct de vedere clinic, trebuie investigate în continuare.

	Myfortic istoricul aprobării FDA pentru FDA. US Food and Drug Administration. Centrul de evaluare și cercetare a drogurilor. Informații De Prescriere. URL (accesat în August 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Salvadori M, Holzer H, de Mattos A și colab. Micofenolatul de sodiu acoperit Enteric este echivalent terapeutic cu micofenolatul de mofetil la pacienții cu transplant renal de novo. Am J Transplant 2004; 4(2):231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G și colab. Micofenolatul de sodiu enteric poate fi administrat în siguranță la pacienții cu transplant renal de întreținere: rezultatele unui studiu de 1 an. Am J Transplant 2004; 4(2):237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson dl. Ann Pharmacother 2003; 37(11):1685-93.
	Watts RW. Unele aspecte de reglementare și integrative ale biosintezei nucleotidelor purinice și controlul acesteia: o prezentare generală. Adv Enzyme Regul 1983; 21: 33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, și colab. Micofenolat de mofetil la pacienții cu alogrefă renală: o analiză combinată a eficacității a trei studii clinice randomizate, dublu-orb, în prevenirea rejetului. Transplant 1997; 63 (1): 39-47.
	Bjarnason I. acoperirea enterică a micofenolatului de sodiu: o abordare rațională pentru limitarea leziunilor gastrointestinale topice și extinderea indicelui terapeutic al micofenolatului. Transplant Proc 2001; 33:3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns W, și colab. Expunerea sistemică a acidului micofenolic (MPA) este mai mare cu Mt Myofortic decât cu MMF. Congresul american de Transplant, 28 aprilie-1 mai 2002, Washington, SUA. Afișul Nr. 380. URL (accesat la 1 August 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f/myfortic / studien_02.htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, van Gelder T. probleme actuale în monitorizarea medicamentelor terapeutice ale acidului micofenolat: raportul unei discuții la masa rotundă. Medicamentul Monit 2001; 23: 305-15.
	Granger DK. Micofenolat de sodiu acoperit Enteric: rezultatele a două studii multicentrice globale pivot. Transplant Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald I, Khan A, Van Walraven C. reducerea dozei de micofenolat de mofetil și riscul de respingere acută după transplantul renal. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381-6.
	Pelletier RP, Akin B și colab. Impactul modelelor de dozare a micofenolatului de mofetil asupra rezultatelor clinice după transplantul renal. Transplant De Clin 2003; 17: 200-5.
	Monografia produsului. Myofortic (micofenolat de sodiu). Novartis Pharma, SUA, februarie 2004.
	Ettenger R, Choi L, al-Akash S, și colab. Farmacocinetica dozei unice de micofenolat de sodiu entericcoated la pacienții cu transplant renal pediatric stabil: rezultate preliminare. Al XIX-lea Congres Internațional al Societății de transplant. Miami, SUA, 25-30 August 2002. URL (accesat la 1 August 2004): http://www.translantationschweiz.ch/f/myfortic/studien_08.htm
	Budde K, Glander P, Diekmann F și colab. Micofenolat de sodiu acoperit Enteric: conversie sigură din micofenolat de mofetil la pacienții cu transplant renal de întreținere. Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 524S-7S.
	Sollinger H. micofenolat de sodiu acoperit Enteric: echivalență terapeutică cu micofenolatul de mofetil la pacienții cu transplant renal de novo. Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 517S-20S.