clozapina este un agent antipsihotic atipic care are mai multe avantaje față de antipsihoticele convenționale, nu în ultimul rând eficacitatea sa superioară. Cu toate acestea, riscul crescut de agranulocitoză (0,8% dintre pacienți) asociat cu terapia cu clozapină a dus la indicații restrânse pentru utilizarea sa.Mecanismul agranulocitozei induse de clozapină nu este clar. Celulele țintă afectate sunt precursorii mieloizi, deși neutrofilul matur poate fi, de asemenea, vizat simultan. Nu există dovezi convingătoare privind toxicitatea directă a compusului părinte sau a metaboliților săi stabili (demetil-clozapină și N-oxid de clozapină). Clozapina este, de asemenea, metabolizată de microzomi hepatici, neutrofile din sângele periferic și precursorii măduvei osoase la un intermediar reactiv chimic care a fost postulat a fi un ion nitreniu. S-a demonstrat că acest metabolit toxic se leagă covalent de proteinele neutrofile, sugerând că poate fi implicat în patogeneza toxicității. Cu toate acestea, nu este clar cum este mediată toxicitatea. Ionul de nitreniu se poate lega de proteinele celulare esențiale și poate perturba funcția neutrofilelor sau, alternativ, poate acționa ca un hapten și poate iniția o reacție imună care duce la distrugerea mediată imun a neutrofilelor. Există dovezi indirecte care să susțină ambele mecanisme, deși încă lipsesc dovezi directe clare. Rolul citokinelor și apoptozei în patogeneza agranulocitozei este neclar.Motivul pentru care doar aproximativ 1% dintre persoanele care sunt tratate cu clozapină sunt afectate de agranulocitoză nu a fost elucidat. Există dovezi care implică atât antigene complexe majore de histocompatibilitate, cât și variante de proteine de șoc termic în determinarea susceptibilității individuale, deși trebuie studiați mai mulți pacienți din medii etnice diferite.Scopul final al cercetării agranulocitozei induse de clozapină ar trebui să fie fie să prezică prospectiv care persoane vor dezvolta agranulocitoză și/sau să dezvolte analogi care își păstrează eficacitatea, dar nu sunt toxici. Prima este complicată de faptul că predispoziția poate fi multifactorială și, prin urmare, predicția poate necesita mai multe teste care pot fi de validitate statistică, dar nu absolută. Acesta din urmă depinde de identificarea mecanismului de toxicitate și a caracteristicilor chimice ale clozapinei care sunt responsabile de toxicitate. Aceste cunoștințe pot permite proiectarea rațională a noilor analogi care nu provoacă agranulocitoză.