Managementul Calcinozei asociate cu scleroza sistemică

măsuri generale

lipsa opțiunilor eficiente descrise în literatură face ca tratamentul calcinozei să fie o provocare clinică majoră (Tabelul 1). Având în vedere relația sa cu hipoxia, măsurile generale de îmbunătățire a fluxului sanguin către extremități, cum ar fi evitarea traumei, fumatul, stresul și expunerea la frig, sunt de o importanță crucială. De asemenea, tratamentul medical al fenomenului Raynaud și al ulcerelor digitale poate juca un rol în prevenirea și tratamentul calcinozei. Terapiile de susținere, cum ar fi durerea și medicamentele antiinflamatorii, tratamentul infecției și îngrijirea rănilor sunt, de asemenea, o cheie. Dacă durerea este prezentă, acetaminofenul și agenții antiinflamatori nesteroidieni pot ajuta; cu toate acestea, narcoticele pot fi necesare pentru un control adecvat al durerii. Injecțiile cu corticosteroizi sunt bine tolerate și paliative și pot fi eficiente în reducerea inflamației secundare din calcinoză. Într – un caz publicat al unui pacient cu SSc și calcinoză, injectarea marginilor leziunii cu 20 mg/mL suspensie de triamcinolonă acetonidă la intervale de 4 până la 8 săptămâni a dus la vindecare la 12 luni . Un antibiotic trebuie prescris dacă există suspiciunea de suprainfecție a unei leziuni calcinotice cu caracteristici clinice ca roșeață răspândită sau descărcare groasă verde/galbenă. Cel mai frecvent organism identificat în culturi a fost Staphylococcus aureus ; prin urmare, se recomandă un tratament empiric adecvat cu antibiotice orale cu o acoperire bună pentru streptococi și stafilococi, cum ar fi cefalexina, dicloxacilina sau clindamicina. Dacă calcinoza devine ulcerată, membranele hidrocoloide, cum ar fi Duoderm, pot fi utile. Duoderm este un film poliuretanic acoperit cu un adeziv puternic care protejează pielea de bacterii și servește ca o barieră împotriva rănilor ulterioare. Vă recomandăm să curățați zona peste ulcer cu peroxid de hidrogen 3% sau un săpun antibacterian, să uscați și să acoperiți cu unguent antibacterian. Duoderm trebuie tăiat aproximativ 1/2 la 1 in. dincolo de marginea plăgii și aplicată pe rană după îndepărtarea adezivului. O bandă poate fi utilizată în jurul marginilor pansamentului pentru a ajuta la menținerea acestuia în poziție. Pansamentul Duoderm trebuie schimbat și curățat în fiecare a treia zi sau mai devreme dacă pansamentul scurge mult lichid.

tratamentul farmacologic

mai multe terapii farmacologice care vizează reducerea calcinozei, ca monoterapie sau în combinație, au avut succes în cazuri izolate, dar niciuna nu pare să fie eficientă în mod constant, iar majoritatea dovezilor provin din rapoarte de caz, serii mici de cazuri și mici studii deschise. În plus, acești agenți nu au primit aprobarea de reglementare, deoarece până de curând nu au existat măsuri validate de rezultat pentru a le studia în studii clinice randomizate, iar impactul lor clinic necesită o perioadă de observație prelungită.

blocante ale canalelor de calciu

blocante ale canalelor de calciu (CCB) modifică formarea și cristalizarea nidului de calciu prin reducerea influxului intracelular de calciu în țesuturile afectate și macrofagele locale. Diltiazemul este CCB cel mai frecvent utilizat pentru tratamentul medical al calcinozei . Mai multe rapoarte de caz au arătat rezultate pozitive cu diltiazem de la 240 la 480 mg/zi timp de 1 până la 12 ani pentru calcinoză la pacienții cu SSc. În studiul clinic Mayo, diltiazem a fost eficient la 9 din 17 pacienți ca terapie de primă linie pentru calcinoză . Cu toate acestea, un studiu retrospectiv mai mare la 23 de pacienți cu SSc și calcinoză pe radiografii de mână, în care 12 au fost tratați cu diltiazem de 180 mg/zi, a raportat o regresie clinic nesemnificativă a leziunilor la trei pacienți . Utilizarea altor BCC a fost raportată mai puțin frecvent . În studiul lui Palmieri și colab., un pacient care nu a tolerat diltiazemul a primit verapamil fără răspuns eficient . În studiul Clinic Mayo, un pacient care a fost tratat cu amlodipină s-a îmbunătățit . Efectele secundare potențiale ale blocantelor canalelor de calciu sunt hipotensiunea arterială, edemul extremităților inferioare și cefaleea. În ciuda acestor dovezi contradictorii, CCB au fost propuse ca tratament de primă alegere pentru calcinoză în ACTD de către unii autori .

bifosfonații

bifosfonații pot fi utili în inversarea procesului de calcificare prin inhibarea producției de citokine proinflamatorii macrofage și reducerea turnover-ului de calciu. Asocierea dintre calcinoză și osteoporoză sugerează, de asemenea, că acești agenți pot avea un rol în tratamentul calcinozei. Au fost publicate rapoarte contradictorii privind efectul bifosfonaților asupra calcinozei. Un raport de șase pacienți cu calcinoză distrofică asociată cu DM sau SSc tratați cu etidronat pentru o medie de 10 luni a demonstrat un succes redus și, în plus, a arătat că toți cei trei pacienți cu SSc au avut progresie clinică și radiologică a leziunilor calcinozei. . Cu toate acestea, un alt pacient SSc cu calcinoză extensivă observată la examenul clinic și radiologic a fost tratat cu etidronat timp de 1 an și a avut o îmbunătățire funcțională și regresie parțială a leziunilor . Un raport de caz mai recent a descris rezoluția clinică și radiologică a calcinozei la un pacient cu SSc cutanat limitat (lcSSc) după 6 luni de tratament cu risedronat pentru osteoporoza indusă de glucocorticoizi . S-a raportat că perfuzia intravenoasă de pamidronat este eficientă pentru calcinoză în mai multe rapoarte/serii de cazuri, mai ales la pacienții cu MD . Gastro-intestinale (GI) efecte secundare, cum ar fi reflux de acid, esofagita, și ulcerații esofagiene sunt preocuparea principală pentru pacienți și pot fi prevenite prin luarea de medicamente pe stomacul gol primul lucru în dimineața cu cel puțin 8 oz de apă și evitarea alimentelor pentru o jumătate de oră. Având în vedere lipsa dovezilor, eficacitatea bifosfonaților în tratamentul calcinozei rămâne neclară.

warfarină

prin antagonizarea vitaminei K, warfarina inhibă producția de acid gamma-carboxiglutamic, care are proprietăți de legare a calciului și fosfolipidelor și s-a dovedit a fi crescută la pacienții cu calcinoză . Deși mai multe studii sugerează că warfarina poate fi eficientă pentru depozitele mici calcificate ,dovezile care susțin utilizarea warfarinei în calcinoză sunt contradictorii, iar utilizarea sa nu este acceptată pe scară largă. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 7 pacienți cu SSc sau DM și dovezi de calcificări subcutanate substanțiale și multiple, trei pacienți au primit warfarină 1 mg/zi timp de 18 luni și patru pacienți au primit placebo. Doi pacienți din brațul de tratament au prezentat o absorbție extra-scheletică scăzută la scintigrafia osoasă a întregului corp prin injectarea de tehnețiu 99m-difosfonat, comparativ cu niciunul în brațul placebo. . O serie de cazuri de trei pacienți cu SSc a constatat că doi pacienți au avut o rezoluție completă a calcinozei diseminate evaluate la examenul fizic după 1 an de tratament cu warfarină cu doze mici. Pacientul care nu a răspuns a avut calcinoză mai mare și mai lungă . Cu toate acestea, într-un alt studiu efectuat pe șase pacienți cu calcinoză extinsă și de lungă durată (unul cu SSc) tratați cu warfarină în doză mică timp de o medie de 14,6 luni, cinci au prezentat agravarea clinică și radiologică a calcinozei . În studiul Clinic Mayo, din 19 pacienți cu calcinoză și ACTD, patru au primit warfarină pentru alte afecțiuni decât calcinoza, fără diferențe de răspuns în comparație cu grupul care nu a primit warfarină . Există un risc scăzut de hemoragii cu warfarină și, rareori, poate provoca necroza pielii.

minociclina

acest antibiotic tetraciclinic are proprietăți antiinflamatorii și de legare a calciului. Robertson și colab. a publicat un studiu pe nouă pacienți cu lcSSc și calcinoză tratați cu 50 sau 100 mg/zi de minociclină pentru o medie de 3,5 ani. Opt pacienți care au putut tolera terapia au prezentat o reducere a ulcerației și inflamației asociate cu calcinoza, cu o scădere modestă a dimensiunii depozitelor evaluate clinic și radiografic. Un efect neașteptat a fost întunecarea calcinozei de la culoarea alb / galben la albastru/negru. Doi pacienți care au întrerupt temporar tratamentul au avut reapariția calcinozei, astfel încât autorii au recomandat utilizarea ciclică pe termen lung a minociclinei (tratament timp de 4-8 săptămâni urmat de întreruperea tratamentului timp de 3-4 luni). Efectele secundare potențiale ale minociclinei sunt pigmentarea pielii, amețeli și erupții cutanate.

colchicină

ca și în cazul minociclinei, colchicina pare să fie mai eficientă în reducerea inflamației asociate cu calcinoza decât dimensiunea depozitelor de calciu . Colchicina are efecte antiinflamatorii prin perturbarea chemotaxiei leucocitelor și a fagocitozei prin inhibarea polimerizării microtubulilor. Au fost publicate doar câteva rapoarte privind utilizarea colchicinei la pacienții cu SSc . Un pacient cu SSc și calcinoză prepatelară a primit 1 mg/zi de colchicină orală și a avut regresie a inflamației locale asociate și vindecarea ulcerelor cutanate asociate după 2 luni de urmărire . Un alt pacient cu sclerodermie liniară și calcinoză cutanată ulcerată a fost tratat cu colchicină 1 mg / zi, cu vindecarea ulcerațiilor după 4 luni . În studiul Clinic Mayo, trei din opt pacienți au avut un răspuns pozitiv cu colchicină, din care unul a raportat o rezoluție completă a depozitelor de calciu. Autorii au propus colchicina ca a doua alegere pentru tratamentul calcinozei după CCB . Colchicina poate provoca diaree, dureri abdominale și, mai rar, leziuni ale nervilor sau mușchilor.

Ceftriaxona

această cefalosporină de a treia generație este capabilă să lege ionii de calciu și să formeze complexe insolubile de calciu . Există un raport al unui pacient cu morfee și depozite multiple de calcinoză care au prezentat o regresie semnificativă a leziunilor de calcinoză și fără leziuni noi cu ceftriaxonă (2 g/zi) intravenos timp de 20 de zile .

Probenecid

Probenecid este un medicament uricosuric aprobat pentru tratament pentru prevenirea atacurilor de gută. Crește clearance-ul fosfatului renal și, prin urmare, scade nivelul fosfatului seric, reducând procesul de calcificare. Deși nu a fost studiat în SSc, un pacient cu DM juvenil și calcinoză extinsă care a fost tratat cu probenecid de până la 500 mg de trei ori pe zi a prezentat îmbunătățiri clinice și radiografice după 7 luni . Poate provoca erupții cutanate, diaree și nefrolitiază.

hidroxidul de aluminiu

hidroxidul de aluminiu scade, de asemenea, nivelurile serice de fosfat prin scăderea absorbției intestinale. Hidroxidul de aluminiu a fost utilizat cu succes ca tratament pentru calcinoză la Les și la mai mulți pacienți cu DM, cu înmuiere și reducerea dimensiunii depozitelor de calcinoză . Un raport de caz de tratament cu hidroxid de aluminiu de 30 mL de patru ori pe zi pentru calcinoză a fost publicat la un pacient cu SSc, arătând un răspuns bun . Cele mai frecvente efecte secundare ale hidroxidului de aluminiu sunt simptomele GI, cum ar fi greața, constipația, decolorarea fecalelor și durerea abdominală. Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală, deoarece aluminiul se poate acumula provocând depleție severă a fosfatului și osteomalacie secundară sau osteoporoză.

imunoglobuline intravenoase

utilizarea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) în tratamentul calcinozei este limitată și a prezentat rezultate mixte. Un singur raport de caz în calcinoza asociată SSc tratată cu IVIG a fost publicat de Schanz și colab. Ei au raportat că un pacient cu lcssc și dezactivarea calcinozei degetului arătător stâng a fost lipsit de simptome după 5 luni de IVIG . Autorii presupun că acest efect s-a bazat pe proprietățile sale antiinflamatorii, posibil legate de suprimarea macrofagelor activate. Există date contradictorii privind calcinoza asociată cu DM cu rezultate pozitive și negative. Reacțiile adverse potențiale sunt reacțiile alergice și perfuzabile, cefaleea, meningita aseptică și tromboza.

agenți biologici

având în vedere rolul potențial al inflamației și TNF-inkscentric în calcinoză, agenții anti-TNF pot fi utili în tratamentul leziunilor calcinotice. Un raport de caz al unui pacient cu suprapunere SSc-miozită și calcinoză refractară tratat cu infliximab 3 mg/kg perfuzat la 0, 2 și 6 săptămâni și ulterior la fiecare 8 săptămâni a arătat o reducere a dimensiunii calcificărilor și fără depuneri noi la 41 de luni în imagistica CT pelviană în serie . Rituximab, un anticorp himeric anti-CD20, poate fi o altă terapie promițătoare pentru tratarea calcinozei la pacienții cu SSc. Un pacient cu lcSSc cu leziuni calcinotice extinse a prezentat o reducere a dimensiunii acestora la examenul fizic, iar durerea SA s-a îmbunătățit substanțial după 1 an de tratament cu două cicluri de rituximab (patru perfuzii săptămânale de 375 mg/m2 fiecare) la un interval de 18 luni . Un alt raport recent de caz al unei femei cu lcSSc care utilizează același regim de rituximab pentru a trata boala pulmonară interstițială și artrita a arătat o rezoluție completă a calcinozei în mâinile ei după 7 luni de la prima perfuzie . O serie de cazuri de 10 pacienți cu CSC tratați cu unul sau mai multe cicluri de rituximab (patru perfuzii săptămânale de 375 mg/m2) pentru afecțiuni pulmonare, cutanate sau articulare a raportat că trei din șase pacienți care au avut calcinoză la momentul inițial au prezentat îmbunătățiri clinice încă de la 6 luni după primul ciclu, care au continuat să se amelioreze până la sfârșitul perioadei de urmărire (37 de luni 21, interval 18-72 luni) . În schimb, Hurabielle și colab. a raportat cazul unei paciente SSc de sex feminin cu dovezi cu raze X de calcinoză la încheietura mâinii drepte, care a primit două perfuzii de rituximab (1 g fiecare) la un interval de 2 săptămâni și apoi la fiecare 6 luni, pentru boală pulmonară interstițială și artrită. Ulterior a dezvoltat calcinoză extinsă pe încheietura mâinii și cotul stâng .

terapiile emergente

potențialele terapii medicale viitoare pentru calcinoză în SSc și alte ACTD includ terapii vasodilatatoare mai puternice, cum ar fi inhibitorii 5 ai fosfodiesterazei și prostaciclinele. Observațiile preliminare în evaluarea hipertensiunii pulmonare și recunoașterea rezultatelor în Registrul sclerodermiei (PHAROS) au constatat că doi pacienți cu SSc-hipertensiune arterială pulmonară (HAP) și calcinoză tratați cu treprostinil subcutanat pentru HAP au prezentat simultan o îmbunătățire radiografică de aproximativ 50% a leziunilor calcinozei după 6 luni de tratament (Shapiro și colab., date nepublicate). Alți agenți antiinflamatori și imunomodulatori, cum ar fi inhibitorii calcineurinei, alți agenți anti-TNF, anakinra (inhibitor al receptorului IL-1) sau tocilizumab (anticorp monoclonal la IL-6) pot avea un efect potențial asupra calcinozei. Aceste tratamente vor avea nevoie de evaluare în studii prospective și studii controlate randomizate.

proceduri intervenționale

vaporizarea cu laser a dioxidului de Carbon

procedura de vaporizare cu laser cu dioxid de carbon (CO) este o tehnică fără sânge care permite vizualizarea și vaporizarea excelentă a depozitelor de calciu. Bottomley și colab. au tratat șase pacienți cu SSc cu un total de 21 de zone de calcificare digitală simptomatică a degetelor și au găsit o rezoluție completă a durerii și funcției în 12, o îmbunătățire parțială în 5, o îmbunătățire mică în 2 și reapariția calcinozei în 2 după o urmărire mediană de 20 de luni . Într-un raport de caz mai recent, șase cifre afectate la un pacient lcSSc au primit un singur tratament cu vaporizare cu laser CO pe parcursul a 5 ani, cu vindecare completă și rezolvarea simptomelor după 6 săptămâni .

litotriția extracorporală cu undă de șoc

litotriția extracorporală cu undă de șoc (ESWL) este o tehnică minim invazivă, sigură și bine tolerată, care poate oferi o remisiune eficientă a simptomelor și vindecarea ulcerațiilor legate de calcinoză. Sparsa și colab. a descris cazul unui pacient lcSSc cu calcinoză și ulcerații secundare extinse care a fost tratat cu succes de ESWL . Un studiu prospectiv pe nouă pacienți (trei cu SSc) cu calcinoză progresivă a constatat că, după trei sesiuni ESWL la intervale de 3 săptămâni, a existat o reducere a zonei mediane a calcinozei de la 3,1 la 1,9 cm2. În plus, scorurile vizuale ale durerii la scară analogică (intervalul 0-10) au scăzut de la 7 la 2 după 6 luni .

excizia chirurgicală

excizia chirurgicală este tratamentul de alegere pentru depozitele de calciu mai mari și mai profunde, mai ales atunci când sunt localizate peste tendoane, vase de sânge și nervi, a căror integritate și funcție trebuie păstrate. În experiența clinicii Mayo, toți cei 11 pacienți care au suferit excizie chirurgicală singuri au răspuns (opt cu răspuns complet), precum și 16 din 17 pacienți care au primit terapie medicală și chirurgicală (14 cu răspuns complet). În schimb, doar 7 din 19 pacienți tratați numai cu terapie medicală au avut vreun răspuns (unul cu răspuns complet) . Riscurile potențiale ale exciziei chirurgicale sunt vindecarea lentă a rănilor, ceea ce poate duce la necroza pielii, infecție și scăderea intervalului de mișcare . Incizia pielii cu drenaj este cea mai simplă procedură, dar dacă acest lucru nu este suficient, îndepărtarea parțială poate fi obținută prin chiuretaj, așa cum propune Saddic și colab. Ei au raportat rezultate clinice excelente, inclusiv scăderea durerii și timpii scurți de vindecare, la un pacient cu lcSSc care a suferit chiuretaj de calcinoză pe vârful celui de-al treilea deget stâng . O abordare suplimentară este o procedură de debulking folosind un micro-burr de mare viteză pentru a înmuia calcinoza. Un studiu retrospectiv al nouă pacienți cu SSc cu calcinoză care afectează cifrele a arătat un grad ridicat de satisfacție a pacientului și scoruri mai mici de dizabilitate (măsurate prin dizabilități ale chestionarului brațului, umărului și mâinii și chestionarul mâinii Michigan) cu această metodă. Cu toate acestea, niciun pacient nu a raportat o rezoluție completă a calcinozei, iar șapte pacienți au avut recurență . Trimiterea la un chirurg cu experiență în tratarea pacienților cu SSc trebuie plasată în cazurile de calcinoză mare, localizată și simptomatică.