majoritatea evaluărilor implică evaluarea intervențiilor care apar la unități mai mari decât cele ale indivizilor. Acestea ar putea fi zone de captare a sistemului de sănătate, școli, regiuni geografice sau chiar țări. În unele cazuri, este oportun și posibil să se aloce aleatoriu intervenția de interes la nivelul acestor unități mai mari și, ca atare, să se aplice cea mai eficientă și fiabilă abordare pentru reducerea confuziei.
resurse cheie pentru învățarea despre studiile randomizate în Cluster
un nou site web pentru studiile randomizate în cluster a fost dezvoltat pentru a sprijini pe cei care efectuează studii randomizate în cluster și proiecte de pană în trepte și pe cei care efectuează cercetări metodologice asupra acestor modele. Site-ul web are cele mai recente publicații, software, discuții și evenimente legate de designul grupat.
această carte a lui Richard Hayes și Lawrence Moulton a devenit principalul text metodologic în acest domeniu:
studii randomizate în Cluster
Hayes R, Moulton L. studii randomizate în Cluster. Chapman și Hall / CRC Press , Boca Raton , FL, 2009
un scurt rezumat al ofertelor cărții este furnizat cu privire la aceste subiecte:
rațiunea și limitările studiilor randomizate în Cluster
există mai multe circumstanțe în care studiile randomizate în cluster sunt adecvate și pot fi alese în locul altor modele randomizate. Unele intervenții sunt prin natura lor menite să fie aplicate comunităților întregi, mai degrabă decât persoanelor individuale, cum ar fi programe educaționale sau îmbunătățirea aprovizionării cu apă în sate. În anumite circumstanțe, randomizarea clusterului oferă mai mult confort logistic sau ar fi primită cu o acceptabilitate mai mare atunci când este livrată întregii populații, mai degrabă decât la nivel individual. Studiile randomizate în Cluster sunt, de asemenea, o modalitate eficientă de a evita contaminarea și acesta este unul dintre cele mai frecvente motive pentru adoptarea acestui design. În cele din urmă, CRT-urile permit captarea atât a efectelor directe, cât și a celor indirecte ale unei intervenții, oferind o măsură a efectului general al punerii în aplicare a unei intervenții în întreaga populație. Acest lucru este deosebit de util atunci când se iau în considerare bolile infecțioase. Cei care primesc intervenția beneficiază atât de efectul direct al intervenției asupra susceptibilității la infecție, cât și de efectele indirecte de masă care au ca rezultat o reducere a expunerii la infecție.
atunci când se ia în considerare un design randomizat al clusterului, aceste avantaje trebuie evaluate în raport cu limitările.Eficiența statistică și a costurilor sunt importante de luat în considerare. Puterea și precizia unui studiu randomizat în cluster este mai mică decât un studiu randomizat individual, iar aspectele logistice ale lucrului în mai multe clustere diferite pot face ca un CRT să fie costisitor de implementat. Alte probleme de luat în considerare sunt părtinirea selecției, dezechilibrul dintre brațele de studiu și generalizarea. Rațiunea, împreună cu limitările și strategiile de minimizare a acestora, sunt discutate în Capitolul 3.
considerații de proiectare
Opțiuni de proiectare pentru brațele de tratament
Proiectare de grup paralel
acesta este cel mai comun design atât pentru studiile randomizate individuale, cât și pentru cele de grup. Sub acest design, fiecare grup rămâne în brațul căruia i-a fost alocat aleatoriu pe parcursul întregului proces.
trei studii clinice sub braț
având în vedere cheltuielile și complexitatea logistică asociate cu CRT și dificultatea de a înscrie suficiente grupuri pentru a oferi o dimensiune adecvată a eșantionului în fiecare braț de tratament, marea majoritate a CRT urmează un proiect de studiu în care grupurile sunt randomizate doar în două brațe de tratament. Studiile cu trei brațe sunt uneori fezabile, cu toate acestea, CRT-urile cu mai mult de trei brațe sunt foarte rare. Cu toate acestea, atunci când sunt luate în considerare, acestea urmează două abordări principale: Prima compară două intervenții diferite cu un braț de control, iar a doua compară aceeași intervenție dată la diferite niveluri de intensitate cu un braț de control pentru a produce o analiză a răspunsului la doză.
studii factoriale
în mod convențional, pentru a estima efectul a două intervenții ar necesita fie proiectarea a două studii, fie efectuarea unui studiu cu trei brațe, care are dezavantajul unei dimensiuni mai mici a eșantionului în fiecare braț. Proiectele factoriale permit studiul efectelor independente ale două intervenții în același studiu. Acest lucru are avantajul de a fi rentabil și de a conserva dimensiunea eșantionului. Designul are un aspect de 2 X 2, rezultând patru brațe de tratament: un braț care primește prima intervenție, altul care primește a doua intervenție, un braț care primește ambele intervenții și, în final, un braț de control. Modelul are ca rezultat patru brațe de tratament, cu toate acestea, estimarea efectului fiecărei intervenții se face prin compararea unei combinații relevante a două dintre brațe cu combinația celor două brațe rămase. Această abordare este valabilă numai dacă nu există nicio interacțiune între intervenții. În cazul în care interacțiunile sunt așteptate sau dorite, modelele factoriale pot fi utilizate pentru a identifica efectul comun al două intervenții, cu toate acestea pot fi necesare dimensiuni mai mari ale eșantionului.
Cross Over Design
scopul acestui design este de a controla tendința de timp. Acest design este utilizat în mod obișnuit în studiile randomizate individual și a fost adoptat pentru CRT. Fiecare grup primește două tratamente, unul după altul. Există adesea o perioadă între ele numită perioada de eliminare pentru a evita orice efecte de reportare.
steped Wedge Design
Click aici pentru a afla mai multe despre acest design.
tipul și dimensiunea clusterelor
una dintre primele decizii care trebuie luate la proiectarea unui CRT se referă la alegerea și definirea clusterelor care urmează să fie randomizate în timpul studiului. Există o mare varietate de tipuri și dimensiuni de clustere, de la familii sau gospodării cu câțiva indivizi, până la zone geografice mari care conțin milioane de indivizi. Elementele practice ale implementării unor astfel de încercări sunt foarte diferite. Capitolul 4 ia în considerare diferitele tipuri de cluster de studiu și discută problemele cheie care trebuie luate în considerare în alegerea dimensiunii clusterului.
contaminarea
contaminarea apare atunci când răspunsurile dintr-un grup sunt distorsionate din cauza contactului cu indivizi din afara clusterului, iar acest lucru poate apărea în continuare și poate reprezenta o problemă importantă în CRT. Acest lucru se poate întâmpla din cauza contactului dintre grupurile de intervenție și grupurile de control. S-ar putea întâmpla și din cauza contactului dintre grupurile de intervenție sau grupurile de control și populația mai largă. Strategiile de reducere a gradului de contaminare într-un CRT includ selectarea clusterelor suficient de îndepărtate și bine separate de fiecare. În circumstanțele în care zonele geografice sunt atribuite fie armelor de intervenție, fie celor de control, mai degrabă decât comunităților specifice, zonele tampon sunt folosite pentru ca grupurile să nu aibă o limită comună între ele. Aceste două strategii sunt utilizate pentru a se asigura că nu are loc contaminarea între grupurile de intervenție și control. ‘Proiectarea ouălor prăjite’ este o strategie utilizată pentru a reduce contactul dintre grupurile de intervenție sau control și populația mai largă. Modalitățile prin care are loc contaminarea și strategiile de reducere a acestora sunt discutate în continuare în Capitolul 4.
abordări pentru măsurarea rezultatelor de la indivizi
rezultatele de interes sunt măsurate dintr-un eșantion de indivizi selectați din fiecare grup. Există două abordări principale ale indivizilor de măsurare, în funcție de rezultat: sondaje transversale sau cohorte. O discuție completă cu privire la momentul în care fiecare poate fi utilizat și avantajele și dezavantajele acestora se găsește în Capitolul 8.
eșantioane cu secțiune transversală repetată
anchetele cu secțiune transversală necesită prelevarea unui eșantion repetat din fiecare grup în momente diferite. Se utilizează atunci când măsura rezultatului este un rezultat binar (cum ar fi HIV sau prevalența fumatului) sau un obiectiv cantitativ (cum ar fi nivelul mediu de colesterol sau înălțimea medie a copiilor).
urmărirea cohortei
abordarea cohortei implică urmărirea persoanelor selectate în timp. Aceasta este utilizată atunci când măsura rezultatului este o rată sau un risc de evenimente care apar într-o perioadă de urmărire specificată. Cohorta poate consta din populația totală a unui cluster sau a unui eșantion aleatoriu din acel cluster. Atunci când populația totală trebuie urmărită, trebuie specificat dacă vor fi luate în considerare persoane noi care intră în populație la o dată ulterioară sau să se limiteze studiul doar la cele observate la momentul inițial.
dimensiunea eșantionului
la proiectarea unui CRT, dimensiunea eșantionului este unul dintre cei mai importanți factori de luat în considerare. Dimensiunea inadecvată a eșantionului crește eroarea aleatorie, reduce puterea studiului și, astfel, reduce capacitatea de a cuantifica efectul cu precizie. Capitolul 7 stabilește în detaliu metodele necesare pentru a selecta o dimensiune adecvată a eșantionului pentru un CRT. Aceasta include metode pentru modele de studiu de neegalat, potrivite și stratificate, precum și metode de selectare a unei dimensiuni adecvate a eșantionului pentru fiecare cluster.
caracteristici care necesită metode speciale de proiectare și analiză
corelație Inter-cluster și variabilitate între-cluster
în studiile randomizate individual, se presupune că indivizii furnizează observații independente statistic în rezultatul interesului. Cu toate acestea, această presupunere nu este adevărată în CRT, deoarece observațiile asupra indivizilor din același cluster tind să fie corelate. Aceasta înseamnă că cunoașterea rezultatului unui individ va tinde să ofere informații despre rezultatul unui alt individ din același cluster. Corelația inter-cluster apare în CRT-uri din trei motive principale:
gruparea caracteristicilor populației
există variații între diferite populații datorită diferențelor dintre indivizii care alcătuiesc fiecare cluster, cum ar fi caracteristicile demografice sau socioeconomice, sau datorită diferențelor în variabilele la nivel de cluster, cum ar fi caracteristicile de mediu ale clusterului.
variații ca răspuns la intervenție
diferitele clustere pot răspunde diferit la intervenții, ceea ce duce la variații ale rezultatelor dintre clustere, chiar dacă variația rezultatelor dintre clustere a fost absentă înainte de intervenție.
corelația datorată interacțiunii dintre indivizi
randomizarea clusterului poate fi deosebit de importantă în studiile intervențiilor în care un individ din acel grup poate avea un efect direct sau indirect asupra rezultatului la alți indivizi, cum ar fi intervențiile împotriva bolilor infecțioase sau programele de educație pentru sănătate în care mesajele educaționale sunt discutate de membrii comunității care conduc la asemănări în comportament.
amploarea corelației inter-cluster depinde de existența altor clustere și de natura și dimensiunea clusterelor. Corelația inter-cluster depinde de existența altor clustere: nu are sens dacă există o singură populație de studiu, într-un singur cluster, în considerare. În plus, există, de asemenea, numai dacă există o variabilitate reală a rezultatelor între clustere. Prin urmare, corelația inter-cluster și variabilitatea între cluster pot fi considerate concepte corespunzătoare care oferă două perspective diferite asupra acelorași fenomene subiacente. Inferențele care pot fi făcute dintr-un CRT depind de gradul de variabilitate între cluster în rezultatul interesului, astfel, ar trebui măsurate în mod corespunzător și luate în considerare în proiectarea și analiza unui CRT. Există două abordări prin care variabilitatea între clustere poate fi rezumată: coeficientul de variație între clustere și coeficientul de corelație intra-cluster. Acestea sunt discutate în detaliu în Capitolul 2 al cărții.
dezechilibrele brațului de studiu
din cauza constrângerilor practice și financiare, Numărul de clustere randomizate într-un CRT este adesea destul de mic în comparație cu numărul de persoane recrutate în mod obișnuit într-un studiu randomizat individual. Cu un număr mic de clustere, randomizarea nu asigură echilibrarea celor două brațe, astfel încât un dezechilibru între brațele de studiu privind unul sau mai mulți factori potențiali de confuzie este un risc atunci când pur și simplu se Randomizează un număr mic de clustere. Strategiile de proiectare, cum ar fi potrivirea și stratificarea, pot fi utilizate pentru a îmbunătăți echilibrul dintre brațele de tratament și pentru a reduce variabilitatea între grupuri. Acestea sunt discutate în Capitolul 5 și sunt furnizate, de asemenea, orientări privind momentul în care ar trebui utilizate aceste strategii.
potrivirea poate ajuta la minimizarea diferențelor dintre brațele de tratament în ceea ce privește caracteristicile inițiale și poate îmbunătăți puterea și precizia studiului. Dacă există o variabilitate substanțială între clustere, se poate decide să se grupeze mai întâi clustere care se așteaptă să fie similare în ceea ce privește rezultatul interesului și să se aloce tratamentul în cadrul acestor grupuri. Gruparea clusterelor în perechi similare asigură faptul că brațele de tratament sunt similare la momentul inițial, cel puțin în ceea ce privește caracteristicile pe care alegem să le potrivim.
stratificarea implică gruparea clusterelor disponibile în două sau mai multe straturi care se așteaptă să fie similare în ceea ce privește rezultatul interesului. Clusterele din fiecare strat sunt apoi alocate aleatoriu între brațele de tratament. Stratificarea are mai multe avantaje față de designul potrivit.
proiectele corelate și stratificate sunt exemple de randomizare restricționată, deoarece aceste scheme implică selectarea aleatorie dintr-un set mai mic de alocări care îndeplinesc anumite restricții.
deși aceste modele pot contribui la reducerea dezechilibrelor dintre brațele de tratament, există circumstanțe în care acestea nu pot fi invocate pentru a obține un echilibru adecvat, în special atunci când există mai multe variabile pe baza cărora este necesar un echilibru. În astfel de circumstanțe, poate fi utilizată o altă abordare a randomizării restrânse care să asigure un echilibru general între brațele de tratament. Echilibrul general se referă la momentul în care fiecare dintre variabile este distribuită în mod similar între brațele de tratament și nu necesită existența unui echilibru în cadrul subgrupurilor. Acest lucru se face folosind date de bază sau preexistente pe fiecare cluster și se limitează la alocări care satisfac anumite criterii de echilibru predeterminate. Capitolul 6explică această abordare a randomizării restrânse și descrie tipurile de variabile pe baza cărora ar fi necesar echilibrul, modul de definire a criteriilor de echilibru care ar restricționa Alocările și circumstanțele în care ar trebui luată în considerare re-enumerarea alocărilor. Atunci când se utilizează o schemă de randomizare restricționată, există riscul de a produce un design care este părtinitor sau nevalid, ceea ce duce la metode standard de inferență statistică care dau rezultate incorecte. Acest capitol explică, de asemenea, ce se înțelege prin părtinire și validitate, când ar putea apărea și cum să le contabilizăm.
analiză
există două abordări principale: analiza bazată pe măsuri sumare la nivel de cluster și analiza bazată pe date la nivel individual folosind metode de regresie care permit corelații inter-cluster.
principiul principal al ambelor metode este că acestea iau în considerare cele două caracteristici cheie ale CRT discutate anterior: corelațiile inter-cluster și dezechilibrele întâmplătoare între brațele de studiu rezultate dintr-un număr mic de clustere.
cartea nu detaliază toate metodele posibile care pot fi utilizate pentru analiza CRT – urilor, ci se concentrează pe cele care s-au dovedit a fi eficiente și robuste în capitolele 9-12.
metoda de analiză trebuie să fie adecvată pentru proiectarea specifică.
raportare și interpretare
există un număr tot mai mare de dovezi și experiență în studiile randomizate în cluster pentru evaluarea impactului intervențiilor asupra rezultatelor în materie de sănătate, iar orientările CONSORT extinse sunt disponibile pentru a ghida raportarea acestor studii:
Consort 2010 declarație: extinderea la studiile randomizate cluster.
Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Consort 2010 declarație: extinderea la studiile randomizate cluster.
Capitolul 15 din cluster randomized Trials book de Hayes și Moulton discută și explică liniile directoare CONSORT.