TEXT
un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare din cauza dovezilor că sindromul Char (CHAR) este cauzat de mutația heterozigotă a genei TFAP2B (601601) pe cromozomul 6p12.
caracteristici clinice
Davidson (1993) a descris o familie numeroasă în care 9 membri din 6 sibships din 3 generații aveau canalul arterial patentat (PDA; vezi 607411) în asociere cu trăsături faciale neobișnuite, și anume, fruntea largă, înaltă, profilul plat și nasul scurt cu vârful larg, aplatizat. Trăsăturile faciale păreau să urmeze un model pedigree dominant autosomal cu cel puțin 1 instanță de transmitere de la bărbat la bărbat; PDA a arătat o penetrare incompletă. PDA a fost raportat de către familie să fie prezent în 2 alți membri, dintre care unul a fost declarat a avea caracteristicile faciale și unul nu.
Pierpoint și Sletten (1994) au folosit sindromul Char eponim pentru PDA familial cu trăsături faciale neobișnuite, inclusiv filtru lung, fisuri palpebrale descendente și buze groase. Au raportat o nouă familie în care 7 membri aveau PDA. Nașterea prematură nu a fost un factor la niciunul dintre acești indivizi. PDA a fost singura formă de anomalie cardiacă congenitală prezentă la membrii familiei, cu excepția unui băiat de 8 ani care avea un mic defect septal ventricular muscular. Trei generații au fost afectate într-un model pedigree dominant autosomal.
Sletten și Pierpont (1995) au observat 7 rude în 5 sibships în 3 generații ale unei familii cu ductus arteriosus patentat și un aspect facial ușor neobișnuit, cu o față mijlocie proeminentă, cu alungirea nasului și aplatizarea podului nazal, ochi largi, fisuri palpebrale răsturnate, ptoză ușoară, buze groase și urechi aparent ușor joase. Modelul a fost în concordanță cu moștenirea dominantă autosomală, deși nu a fost observată nicio transmitere de la bărbat la bărbat. Sletten și Pierpont (1995) au dat o tabulare extinsă a rapoartelor PDA familiale. Ei au subliniat sindromul raportat de Char (1978) în care canalul arterial patentat a fost asociat cu o facie mult mai neobișnuită cu filtru scurt, buze de rață, ptoză și urechi joase. Temple (1992) a descris, de asemenea, acest sindrom, referindu-se la acesta ca sindrom Char.
Slavotinek și colab. (1997) a descris o familie cu PDA, un aspect facial distinctiv (flare de sprâncene, nas scurt și buze de rață), polidactilie și clinodactilie cu degetul al cincilea. Caracteristicile faciale au fost considerate în concordanță cu sindromul CHAR. Șapte membri din 3 generații au fost afectați, cu 2 cazuri de transmitere de la bărbat la bărbat. Acesta a fost primul raport de polidactilie asociată care a fost de tip interstițial. A fost ilustrat piciorul a 1 pacient cu 2 degete atașate la al patrulea metatarsian. S-a observat evoluția fenotipului odată cu vârsta; constatările faciale la rudele mai în vârstă au fost mai puțin pronunțate, iar buzele ‘duck-bill’ mai puțin proeminente.
Satoda și colab. (1999) înfățișat trăsături faciale caracteristice, inclusiv filtru scurt, buze proeminente, pod nazal plat cu nares răsturnate și ptoză. Ei au ilustrat, de asemenea, schimbările în mână: absența a cincea falangă mijlocie cu hipoplazia celei de-a cincea falange proximale și distale.
Zannolli și colab. (2000) au raportat un tată și o fiică cu sindromul Char. Ambele au avut caracteristicile faciale tipice, precum și strabismul și anomaliile piciorului. Fiica avea, de asemenea, un canal arterial patentat. Ambii pacienți aveau sfârcuri supranumerare (163700), o constatare care nu a fost descrisă anterior în sindromul Char.
Sweeney și colab. (2000) au raportat o mamă, un fiu și o fiică cu trăsăturile faciale tipice ale sindromului Char. Fiul a avut simfalangismul articulațiilor interfalangiene distale ale degetelor a cincea, cu pierderea cutelor de piele suprapuse și clinodactyly. Mama avea caracteristici digitale similare, iar fiica se spune că le-a avut, dar nu a fost examinată personal de autori.
Mani și colab. (2005) a studiat o familie mare de 3 generații cu sindrom Char (familia K144) în care au existat 22 de persoane afectate, inclusiv 9 cu PDA, dismorfism facial și clinodactilie și 13 care au prezentat dismorfologie și clinodactilie fără PDA. În plus, a existat 1 purtător obligatoriu care nu a fost penetrant pentru toate caracteristicile și 1 copil a murit în perioada neonatală din cauza insuficienței cardiace, cu coarctarea aortei, valva aortică bicuspidă și un PDA mare. Toți cei 9 pacienți cu PDA, inclusiv sugarul decedat, s-au născut la termen dintr-o gestație normală și au fost diagnosticați între perioada neonatală și vârsta de 30 de ani. Astfel, în această familie, PDA a prezentat o penetrare incompletă, în timp ce faciile dismorfice și clinodactyly au prezentat dovezi de penetrare ridicată. Evaluarea ulterioară a membrilor familiei a evidențiat caracteristici suplimentare care se separă de tulburare, inclusiv hipodontia la 14 persoane afectate, care și-au păstrat dinții primari și nu aveau parțial sau complet dinți secundari, și parasomnia în 13, implicând somnambulismul asociat cu comportamentul de căutare a alimentelor. Au fost, de asemenea, 10 membri ai familiei afectați care au prezentat os occipital protuberant cu păr grosier; în fiecare caz, marginea occipitului avea o creastă ascuțită, sugestivă pentru craniosinostoză. Niciuna dintre aceste caracteristici suplimentare nu a fost observată la niciun membru al familiei neafectat. Mani și colab. (2005) a studiat, de asemenea, un tată afectat și 2 fiice dintr-o familie fără legătură cu sindromul Char (familia K145). Toți au prezentat PDA, facies dismorfice și clinodactilie; sora tatălui a fost, de asemenea, raportată a fi afectată. Mani și colab. (2005) a remarcat că, în plus față de clinodactilia degetului, membrii afectați ai ambelor sexe au avut grade diferite de clinodactilie a degetelor a patra și a cincea, iar sindactilia degetelor a patra și a cincea a fost observată la 4 persoane afectate.
cartografiere
Satoda și colab. (1999) a efectuat analiza legăturii în 2 tipuri multigeneraționale raportate anterior cu sindromul Char (Char, 1978; Sletten și Pierpont, 1995). Legătura a fost găsită cu mai mulți markeri ADN polimorfici care se mapează la 6p21-p12. Un scor lod maxim de 2 puncte de 8,39 a fost observat cu D6S1638 la theta = 0,00. Analiza haplotipului a identificat evenimente recombinante care au definit locusul sindromului Char cu probabilitate mare la o regiune de 3,1 cM.
Genetică Moleculară
Satoda și colab. (2000) a folosit o strategie genetică candidată pozițională și a cartografiat TFAP2B (601601), codificând un factor de transcripție care exprimă celulele crestei neuronale, în regiunea critică a sindromului Char și a identificat mutații heterozigote missense care modifică reziduurile conservate în 2 familii afectate (601601.0001-601601.0002). Proteinele TFAP2B mutante s-au dimerizat corect in vitro, dar au prezentat o legare anormală la secvența țintă TFAP2. Dimerizarea ambilor mutanți cu TFAP2B normal a afectat negativ transactivarea, demonstrând un mecanism dominant-negativ. Satoda și colab. (2000) au concluzionat că munca lor arată că TFAP2B are un rol în dezvoltarea ductală, facială și a membrelor și sugerează că sindromul Char rezultă din dereglarea derivaților celulelor crestei neuronale.
Zhao și colab. (2001) a studiat 8 pacienți cu sindrom Char și a identificat 4 mutații noi în gena TFAP2B; 3 au apărut în domeniul de bază (601601.0003-601601.0005), iar celălalt a afectat un motiv PY conservat în domeniul transactivării (601601.0006). Zhao și colab. (2001) a constatat că toate cele 4 mutații, precum și 2 mutații identificate anterior în domeniul de bază, au avut efecte negative dominante atunci când sunt exprimate în celulele eucariote. Persoanele afectate cu mutația motivului PY au avut o prevalență ridicată a canalului arterial patentat, dar numai anomalii ușoare ale feței și mâinilor în comparație cu persoanele cu mutații de bază ale domeniului (legarea ADN-ului). Autorii au concluzionat că această corelație susține existența COACTIVATORILOR TFAP2 care au specificitate tisulară și sunt importanți pentru dezvoltarea ductală, dar mai puțin critici pentru dezvoltarea Craniofacială și a membrelor.
într-o familie mare de 3 generații care separă sindromul autosomal dominant Char, Mani și colab. (2005) a identificat heterozigozitatea pentru o mutație a sitului de îmbinare (601601.0007) în gena TFAP2B care s-a separat de boală în familie și nu a fost găsită în 200 de cromozomi de control fără legătură. În plus, heterozigozitatea pentru o mutație diferită a locului de îmbinare în TFAP2B a fost identificată într-o familie fără legătură cu sindromul Char. Autorii au remarcat că, spre deosebire de mutațiile TFAP2B dominant-negative raportate anterior în sindromul Char, mecanismul bolii în aceste 2 tipuri a fost probabil să fie haploinsuficiență.