Infecția cu citomegalovirus

sunteți sigur de diagnostic?

infecția simptomatică cu citomegalovirus uman (CMV) poate apărea la nou-născuți sau la persoanele imunocompromise, inclusiv la cei infectați cu HIV/SIDA, la pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) și la pacienții cu transplant de organe. Simptomele infecției cu CMV la astfel de populații sunt extrem de variabile. Persoanele imunocompetente prezintă rareori simptome de boală, altele decât un sindrom ușor asemănător mononucleozei. În acest capitol, CMV este clasificat în felul următor: boala de incluziune citomegalică a nou-născutului, mononucleoza CMV la populația imunocompetentă, CMV la pacienții cu transplant și CMV la populația SIDA.

• constatări caracteristice privind examenul fizic

boala congenitală CMV este cea mai frecventă cauză a infecției intrauterine la om, iar infecția congenitală este principala cauză infecțioasă a surdității și a retardului mental în SUA. Boala de incluziune citomegalică a nou-născutului apare după infecția primară sau recurentă a unei femei însărcinate urmată de transmiterea verticală a bolii la făt. Deoarece CMV este de obicei asimptomatic la adulții imunocompetenți, diagnosticul infecției CMV la o femeie însărcinată care utilizează numai manifestări clinice este destul de dificil. Dintre femeile gravide cu infecție CMV primară, mai puțin de 5% prezintă simptome de infecție. Suspiciunea infecției cu CMV la făt poate apărea atunci când se observă anumite constatări cu ultrasunete, dar numai 5-25% dintre fetușii infectați cu CMV prezintă astfel de constatări. Constatările includ intestinul ecogen, ascita, hidropurile fetale, calcificările intracraniene sau hepatice, microcefalia, revărsatul pleural și restricția de creștere intrauterină cu debut precoce.

dacă infecția maternă primară apare în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, rata de transmitere este de aproximativ 40%, comparativ cu doar 1% după infecția secundară. Zece până la cincisprezece la sută dintre sugarii infectați congenital vor avea simptome la naștere, inclusiv întârzierea creșterii intrauterine, microcefalie, atrofie cerebrală, icter, trombocitopenie, convulsii, hepatosplenomegalie, calcificări intracraniene, peteșii și un aspect de „brioșă de afine” secundar eritropoiezei extramedulare (Figura 1). Aproximativ 5% dintre acești sugari vor muri, în principal din cauza coagulării intravasculare diseminate, a disfuncției hepatice sau a suprainfecției bacteriene. Dintre cei care supraviețuiesc, studiile estimează că 60-90% vor dezvolta sechele neurologice pe termen lung, inclusiv pierderea auzului senzorineural (unilateral și bilateral), retard mental, paralizie cerebrală, parapareză și tulburări de vedere sau orbire din corioretinită.

Figura 1.

majoritatea sugarilor infectați congenital (85-90%) nu au semne sau simptome la naștere. Cu toate acestea, 7-15% dintre pacienții asimptomatici clinic pot dezvolta sechele tardive, inclusiv pierderea auzului senzorineural, care este de departe cea mai frecventă sechelă. La făt, prezența descoperirilor cu ultrasunete suspecte pentru infecția cu CMV ar trebui să determine testarea imediată a fătului.

infecția cu CMV la pacienții imunocompetenți rezultă din infecția primară acută cu CMV, cel mai frecvent sub formă de mononucleoză indusă de CMV. Infecția cu CMV trebuie suspectată la un pacient cu febră, oboseală și stare generală de rău, fără nicio constatare a examinării fizice sau caracteristici istorice care să indice un diagnostic specific. Sindromul nu se distinge Clinic de mononucleoza infecțioasă a virusului Epstein-Barr (EBV). Nu există constatări caracteristice la examenul fizic care să stabilească sau să sugereze definitiv diagnosticul infecției cu CMV. Similar cu infecția cu EBV, 80-100% dintre pacienți dezvoltă o erupție maculopapulară, morbiliformă atunci când li se administrează ampicilină (sau alte peniciline) în timpul bolii.

alte posibile erupții cutanate independente de administrarea de antibiotice includ eritemul nodos, eritemul multiform, vasculita cutanată, vasculopatia și sclerodermia fără corpuri de incluziune. De asemenea, similar cu infecția cu EBV, pacienții infectați cu CMV pot avea limfocite atipice și transaminită ușoară, dar testul la fața locului heterofil la pacienții cu CMV este negativ. Cursul bolii este de obicei benign și auto-limitat. Rareori se pot dezvolta complicații care includ anemie hemolitică, infarct splenic, pneumonie interstițială, trombocitopenie, sindrom Guillain-Barre, meningoencefalită, miocardită, artrită, pleurită și sindroame care implică sistemele gastro-intestinale sau genitourinare.

CMV este una dintre cele mai frecvente infecții care apar la pacienții cu transplant de organe și transplant de celule stem hematopoietice (HSCT). Fără profilaxie adecvată, până la 30-80% (în funcție de starea serologică a donatorului și primitorului) dintre acești pacienți pot prezenta infecție cu CMV. Pacienții care au primit transplanturi de ficat, rinichi sau inimă pot prezenta fie sindromul CMV, fie progresul către boala CMV invazivă tisulară, aceasta din urmă ducând la deteriorarea organelor finale. Sindromul CMV prezintă febră tranzitorie și stare generală de rău asociată frecvent cu leucopenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că febra poate fi absentă la pacienții care primesc imunosupresie în doze mari. Boala CMV invazivă tisulară este asociată cu implicarea specifică a organelor (gastro-intestinală, pneumonită, nefrită, hepatită, encefalită, miocardită și retinită etc.). Prezentarea cu hepatită, leucopenie și pneumonită este denumită „triada mortală”, iar acești pacienți cedează adesea suprainfecțiilor bacteriene sau oportuniste care infectează cel mai frecvent plămânul.

la pacienții cărora li s-au efectuat transplanturi alogene de măduvă osoasă, debutul CMV apare între 50-70 de zile după transplant. Dintre pacienții care se infectează cu CMV, pneumonia este cea mai gravă complicație cu o mortalitate mai mare de 50%. Cu toate acestea, regimurile profilactice mai noi au redus incidența la mai puțin de 5% dintre pacienții cu TCSH alogen. În plus, datorită profilaxiei cu ganciclovir și tratamentului preventiv, boala CMV a devenit o problemă mai semnificativă după ziua 100 de transplant. Atât la pacienții cu transplant de organe hematopoietice, cât și la cei solizi, infecția cu CMV este un factor de risc major pentru infecțiile bacteriene și fungice invazive. În general, CMV crește riscul de respingere a grefei și scade capacitatea sistemului imunitar al gazdei de a se apăra împotriva infecției.

de la apariția terapiei antiretrovirale foarte active (HAART), incidența bolii CMV la populația SIDA a scăzut. Mulți pacienți cu HIV sunt infectați cu CMV, cu toate acestea, boala CMV apare de obicei numai la cei cu imunodeficiență severă. Numărul mediu de CD4 la diagnostic este mai mic de 25/mm3.

retinita CMV este cea mai frecventă formă de boală CMV la pacienții cu SIDA, reprezentând 80-90% din boala CMV la acea populație de pacienți, urmată de infecția tractului gastro-intestinal. Simptomele clinice ale retinitei CMV includ flocoane, vedere încețoșată și pierderea proporțiilor câmpului vizual. Este o afecțiune nedureroasă, dar poate progresa rapid spre orbire dacă nu este evaluată și tratată prompt. La examinarea fundoscopică, se poate vizualiza un exudat galben-alb cu hemoragie sau o leziune granulară albă.

infecția tractului gastro-intestinal poate duce la colită CMV cu simptome de diaree, hematochezie și dureri abdominale care pot progresa până la perforarea intestinului. Esofagita CMV se prezintă cu odinofagie. Incluziunile CMV se găsesc în celulele endoteliale atunci când se efectuează biopsia. CMV poate afecta sistemul nervos ca o poliradiculopatie care provoacă disfuncții intestinale și ale vezicii urinare însoțite de slăbiciune a extremităților inferioare sau constatări RMN care arată o îmbunătățire periventriculară. Encefalita CMV este, în general, indistinguizabilă de encefalita HIV.

la pacientul imunocompromis, cele mai frecvente leziuni ale pielii sunt ulcerele (Figura 2), de obicei pe zona perianală și fesă. Aceste ulcerații cutanate sunt rezultatul infecției cu CMV a endoteliului vascular și distrugerea ulterioară a vaselor de sânge. Alte manifestări cutanate care au fost raportate includ purpură, peteșii, Erupție morbiliformă, erupție maculopapulară, vezicule și plăci și noduli indurați (Figura 3, figura 4, Figura 5).

Figura 2.

Figura 3.

Figura 4.

Figura 5.

• rezultatele așteptate ale studiilor de diagnostic

diagnosticul tisular al infecției cu CMV este foarte specific, dar nu este sensibil. Pe histologie, CMV se caracterizează prin aspectul” ochiului bufniței ” reprezentând corpuri de incluziune în celulele endoteliale infectate (Figura 6). După cum sugerează și numele citomegalovirus, celulele sunt mărite de 2 până la 3 ori dimensiunea lor normală, conțin incluziuni intranucleare mari și sunt înconjurate de un halou clar. Confuzia poate apărea deoarece incluziunile apar similare cu cele observate în infecția cu virusul herpes simplex și virusul varicelo-zosterian.

Figura 6.

cea mai precisă metodă de testare a infecției fetale cu CMV este amniocenteza după 21 de săptămâni de gestație cu amplificarea reacției în lanț a polimerazei CMV (PCR), care este 90% sensibilă și specifică. Detectarea nu poate prezice severitatea bolii. La nou-născut, testul cel mai precis este izolarea CMV în urină. CMV poate fi vărsat în urina copiilor infectați ca nou-născuți timp de până la 8 ani.

alte modalități de diagnostic includ cultura tisulară, detectarea histologic-citologică, metodele imunologice, testarea acidului nucleic și detectarea antigenului. Cultura convențională a fost în mare parte înlocuită cu cultura flaconului de coajă folosind anticorpi marcați cu fluoresceină datorită avantajului său de a obține rezultate în câteva zile, comparativ cu săptămâni cu sensibilitate comparabilă. CMV poate fi izolat pentru cultura țesuturilor în urină, salivă, lapte matern, scaun, material seminal, secreții cervicale și sânge periferic, dar urina și saliva sunt cele mai frecvent utilizate.

alte metode de diagnostic includ imunofluorescența cu anticorpi monoclonali specifici antigenului pp65 din leucocite și sonde ADN sau ARN marcate radioactiv sau cu biotină. Astfel de metode utilizează celule sanguine periferice, țesut de autopsie, biopsii și celule amniotice. Modalitățile serologice includ fixarea complementului, testul imunosorbent legat de enzime (ELISA), inhibarea hemaglutinării și testul de aglutinare a latexului.

cine este expus riscului de a dezvolta această boală?

toate persoanele sunt expuse riscului de a dezvolta infecție cu CMV, dar cei cu risc de a dezvolta boli includ nou-născuții, fetușii, persoanele imunocompromise și pacienții cu HIV/SIDA. Virusul CMV este omniprezent la nivel mondial, seroprevalența variind geografic. În țările în curs de dezvoltare, ratele de seroprevalență pot ajunge aproape de 100%, în timp ce în țările dezvoltate doar aproximativ 50% dintre adulți au dovezi de infecție. În SUA, ratele mai mari sunt asociate cu vârsta mai înaintată, sexul feminin și veniturile mai mici ale gospodăriei. Șaizeci până la optzeci la sută dintre oamenii infectați nu prezintă simptome clinice. Aproximativ 0,2-2,5% dintre nou-născuții din SUA în fiecare an au infecție congenitală cu CMV, dar 90% sunt asimptomatici.

în SUA, seroprevalența CMV este cu 25-30% mai mare la negrii hispanici și Mexicani americani decât la albii non-hispanici. Seroprevalența CMV este cu 15-20% mai mare în gospodăriile cu venituri mici și medii în comparație cu gospodăriile cu venituri mai mari. Nou-născuții cu CMV congenital prezintă, de asemenea, seroprevalență similară așa cum s-a menționat mai sus pentru populația generală. Mamele sărace, care nu sunt albe, au mai multe șanse să aibă copii cu infecție congenitală cu CMV.

transmiterea sexuală pare, de asemenea, să joace un rol în infecția cu CMV, deoarece persoanele cu factori de risc sexual, inclusiv parteneri multipli, homosexuali de sex masculin și antecedente de boli cu transmitere sexuală, sunt mai susceptibile de a fi infectate cu CMV. S-a demonstrat că femelele au o seroprevalență mai mare comparativ cu bărbații.

infecția cu CMV care apare în copilărie este asimptomatică și apare frecvent în cadrul îngrijirii de zi, unde transmiterea salivei și a altor secreții este mai frecventă. La adulții imunocompetenți, virusul este transmis prin secreții, care sunt mai susceptibile să apară în timpul activității sexuale sau al interacțiunilor fizice intime. Transfuzia de sânge prezintă un risc de 3-4% de transmitere a CMV; cu toate acestea, deoarece CMV este transportat în limfocite polimorfonucleare, utilizarea sângelui sărăcit de leucocite sau crioprezervat scade riscul și este deosebit de utilă atunci când beneficiarii de transplant necesită transfuzie.

pacienții cu HIV cu număr scăzut de CD4 sunt mai susceptibili la boala CMV. După cum sa menționat anterior, numărul mediu de CD4 al pacienților HIV diagnosticați cu boală CMV este mai mic de 25/mm3. Acest lucru trebuie diferențiat de pozitivitatea CMV, în care pacienții nu sunt simptomatici și pot apărea la pacienții cu HIV cu orice număr de CD4.

beneficiarii de Transplant sunt expuși riscului de dezvoltare a bolii CMV și există trei modele de transmitere. Nouăzeci și cinci la sută dintre beneficiarii de transplant de organe sunt infectați cu CMV atunci când celulele donatoare seropozitive, infectate latent, sunt transferate unui destinatar seronegativ. Incidența bolii CMV la acești pacienți este de 50-65%. Al doilea model de infecție este atunci când un destinatar seropozitiv suferă reactivarea infecției latente CMV. Incidența bolii simptomatice este de 10-20%. Al treilea model de infecție cu CMV la pacienții cu transplant este denumit suprainfecție. Apare atunci când un alogref donator seropozitiv este transplantat într-un destinatar seropozitiv. Incidența bolii la acești pacienți este de 15-25%.

care este cauza bolii?

• etiologie

CMV, sau virusul herpesului uman 5, este un virus ADN care aparține familiei Herpesviridae și subfamiliei Betaherpesvirinae. Virusul intră în gazda umană prin suprafețele mucoase ale tractului respirator superior, ale tractului gastro-intestinal și ale tractului urogenital. Astfel, posibilele surse de infecție includ secrețiile orale, urina, laptele matern, materialul seminal și secrețiile cervicale și vaginale. Transmiterea indirectă poate avea loc prin fomite contaminate.

virusul folosește celule polimorfonucleare pentru a disemina prin corp și se poate răspândi pentru a infecta diferite organe. La făt și nou-născut, infecția cu CMV implică cel mai frecvent glandele salivare și neuronii. La persoanele imunocompetente, virusul infectează de obicei țesuturile limfoide. La pacienții imunocompromiși infectați cu CMV, virusul vizează plămânii sau alte organe.

• Fiziopatologie

la infectarea celulelor, CMV provoacă citomegalie și condensarea masei nucleare, în timp ce infecția organelor are ca rezultat inflamația și disfuncția organelor rezultate. Infecția pulmonară are ca rezultat citomegalie și corpuri de incluziune nucleară însoțite de inflamație. în ulcerațiile cutanate, incluziunile nucleare se găsesc în celulele endoteliale capilare. În tractul gastro-intestinal, apar ulcerații care pot duce la hemoragie și perforație intestinală cu pneumatoză intestinală rezultată. În ficat, infecția cu CMV provoacă hepatită ușoară până la moderată la 30-50% dintre pacienții cu transplant, iar testele anormale ale funcției hepatice sunt frecvente. Celulele cytomegalice se găsesc, de asemenea, în epiteliul ductului biliar al nou-născuților infectați cu CMV.

este posibil ca CMV să provoace imunosupresie prin scăderea raportului dintre limfocitele T helper și limfocitele supresoare. Mai mult, CMV a fost găsit în diferite tumori umane, implicându-l ca un posibil contribuitor la tumorigeneză. La adulții imunocompetenți, CMV se elimină în câteva luni de la infecția primară, evită sistemul imunitar gazdă să rămână latent și se poate reactiva în orice moment.

implicații sistemice și complicații

la pacientul imunocompetent infectat cu CMV, în general nu există complicații sistemice. La pacientul cu SIDA, complicațiile sistemice includ retinita CMV, colita CMV și esofagita CMV. Terapia implică diagnosticarea precoce și tratamentul agresiv. Retinita CMV este diagnosticată prin examen fundoscopic și trebuie efectuată dacă simptomele clinice sunt sugestive pentru boală. Trebuie menținut un prag scăzut pentru evaluarea oftalmologică, deoarece retinita CMV provoacă rapid orbire.

colita CMV și esofagita sunt diagnosticate prin endoscopie cu biopsie care prezintă incluziuni citomegalice. La pacientul cu transplant, complicațiile sistemice apar ca urmare a infecției cu CMV și includ infecții bacteriene, fungice sau oportuniste severe, care pun viața în pericol. Terapia implică diagnosticarea precoce a unor astfel de infecții și tratamentul agresiv.

Opțiuni de tratament

nu se recomandă terapie antivirală pentru tratamentul infecției congenitale cu CMV. Nu există proceduri chirurgicale sau modalități fizice în tratamentul CMV. Opțiunile de tratament medical din tabelul I sunt destinate pacienților cu SIDA infectați cu CMV și primitorilor de transplant.