hiponatremia și insuficiența cardiacă congestivă: un Marker al mortalității crescute și o țintă pentru terapie

rezumat

insuficiența cardiacă este una dintre cele mai frecvente afecțiuni medicale cronice din lumea dezvoltată. Se caracterizează prin activarea neurohormonală a mai multor sisteme care pot duce la deteriorarea clinică și la morbiditate și mortalitate semnificative. În acest sens, hiponatremia se datorează activității vasopresinei inadecvate și continue, în ciuda hiposmolalității și supraîncărcării volumului. Hiponatremia se datorează și utilizării diuretice în încercarea de a gestiona supraîncărcarea volumului. Când apare hiponatremia, este un marker al severității insuficienței cardiace și identifică pacienții cu mortalitate crescută. Introducerea recentă a antagoniștilor specifici ai receptorilor vasopresinei oferă o abordare farmacologică vizată a acestor tulburări patofiziologice. Până în prezent, studiile clinice cu antagoniști ai receptorilor vasopresinei au demonstrat o creștere a excreției de apă liberă, îmbunătățirea sodiului seric, îmbunătățiri modeste ale dispneei, dar nicio îmbunătățire a mortalității. Sunt necesare studii clinice continue cu acești agenți pentru a determina rolul lor specific în tratamentul insuficienței cardiace cronice și decompensate.

1. Introducere

insuficiența cardiacă (HF) este o afecțiune din ce în ce mai frecventă, datele americane recente dezvăluind un risc de 1 din 5 vieți pentru ambele sexe și peste 5 milioane de pacienți afectați în prezent . Pe lângă faptul că sunt frecvente, morbiditatea și mortalitatea atribuite HF continuă să crească, cu peste 1,1 milioane de descărcări spitalicești și 1 din 8 certificate de deces care menționează insuficiența cardiacă în 2006 . HF are o mortalitate anuală de 20% pe an după diagnostic, iar povara economică estimată în Statele Unite în 2009 a fost de 37,2 miliarde de dolari .

deși HF se manifestă în principal cu simptome cardiopulmonare, hiponatremia este foarte frecventă la această populație de pacienți. De fapt, hiponatremia (definită variabil ca sodiu seric <1342-136 mmol/l) este prezentă la peste 20% dintre pacienții internați în spital cu HF . Nu numai că este un eveniment comun, dar s-a dovedit în mod repetat că este un marker al mortalității crescute în populația HF .

după cum se va discuta în această lucrare, atât modificările neurohormonale și renale dezadaptative, cât și tratamentul diuretic al HF contribuie la dezvoltarea hiponatremiei . În special, vasopresina hormonului hipofizar posterior duce la retenția renală a apei și la hiponatremie. Ca atare, antagoniștii vasopresinei recent dezvoltați prezintă o țintă atractivă pentru gestionarea hiponatremiei în HF .

2. Fiziologia manipulării apei

pentru a aprecia fiziopatologia hiponatremiei în HF, este important să înțelegem fiziologia de bază a manipulării sării renale și a apei. Cu excepția polidipsiei psihogene și a aportului scăzut de substanțe dizolvate, în esență, toate cazurile de hiponatremie adevărată reprezintă un eșec de a excreta urina maxim diluată. În prezența funcției renale normale, acest eșec este cel mai adesea legat de acțiunea vasopresinei (AVP).

AVP este un hormon sintetizat în nucleele supraoptice (SON) și paraventriculare ale hipotalamusului și este eliberat din hipofiza posterioară . Efectele sale sunt multiple și legate de receptorul afectat (Tabelul 1). Legarea la receptorul V1a duce la contracția musculară netedă vasculară, în timp ce activarea receptorului V2 în medulla renală duce la reabsorbția liberă a apei de către conducta de colectare. Legarea la receptorii V2, localizați pe membrana bazolaterală a celulelor canalului de colectare corticală, conduce la creșterea nivelului de ARNm aquaporin 2 (aqp-2) și translocarea aqp-2 la membranele apicale . Aceasta crește permeabilitatea tubulară a apei și permite apei să se deplaseze de la tub la interstițiul medular (în jos un gradient de concentrație), rezultând reabsorbția netă a apei libere. Această mișcare a apei este pasivă și se bazează pe o medulă renală hipertonică, a cărei generare depinde parțial de activitatea canalelor nkcc (clorură de sodiu-potasiu-2) din bucla ascendentă a henle . Absența activității AVP (cum ar fi diabetul insipid) duce la pierderea volumului mare de urină diluată.

eliberarea AVP este mediată atât de stimulii osmotici, cât și de debitul cardiac și de volumul intravascular. Osmoreceptorii prezenți în SON sunt extrem de sensibili la modificările osmolalității serice care demonstrează modificări ale eliberării AVP ca răspuns la o fluctuație de 1% a osmolalității serice . Această sensibilitate servește la menținerea osmolalității serice strict controlată cu un prag pentru eliberarea AVP de aproximativ 280 mOsm/Kg . Stimulii nonosmotici pentru eliberarea AVP constau în reducerea debitului cardiac, a volumului sanguin intravascular sau a tensiunii arteriale . Acești stimuli, mediați prin baroreceptori de presiune înaltă (arc aortic și sinus carotid) și joasă (atriul stâng), sporesc secreția de AVP pentru orice stimul osmotic dat . De fapt, AVP va fi eliberat la o osmolalitate plasmatică mai mică atunci când se detectează scăderea volumului intravascular, debitul cardiac sau tensiunea arterială.

recent, AVP s-a dovedit a fi un regulator puternic și independent al cotransportorului Na(+)-Cl(−) sensibil la tiazide (NCC) . Această acțiune este mediată prin receptorul V2 și efectele sale clinice nu sunt încă clare, dar implică AVP în manipularea sodiului, precum și a apei.

3. Fiziopatologia hiponatremiei în insuficiența cardiacă

în starea fiziologică normală, modificările osmolalității serice servesc drept control principal pentru eliberarea AVP. Cu toate acestea, în condiții care duc la stimularea nonosmotică a eliberării AVP, acești stimuli pot avea prioritate, rezultând acceptarea unei osmolalități serice mai mici . Acesta este cazul în HF în care o scădere a debitului cardiac duce la o eliberare continuă AVP în ciuda unei reduceri a osmolalității, ducând astfel la hiponatremie. Mai multe studii au demonstrat niveluri crescute de AVP în HF conducând însoțită de o inhibare inadecvată atunci când este expusă la o scădere a osmolalității serice . Într-adevăr, datele din studiile privind disfuncția ventriculară stângă (SOLVD) arată o creștere progresivă incrementală a nivelurilor AVP cu agravarea simptomelor HF . De asemenea, sa demonstrat că densitatea neuronilor pozitivi AVP în Fiul este crescută cu până la 30% la pacienții cu HF .

o serie de alte anomalii neurohormonale contribuie la anomalii ale administrării renale a sodiului (Na) și a apei. Subumplerea arterială (din scăderea debitului cardiac) detectată de baroreceptori în arcul aortic, sinusul carotid și arteriolele renale aferente duce la activarea sistemului nervos simpatic (SNS) și a sistemului renină-angiotensină – aldosteron (RAAS) . În timp ce activarea acestor sisteme acționează pentru a menține presiunea de perfuzie sistemică la pacienții cu HF, este un răspuns dezadaptativ pe termen lung care duce la na avid și retenție de apă în mai multe segmente de nefroni. Această supraîncărcare de Na și apă poate agrava funcția cardiacă, perpetuând astfel ciclul de Na și retenția apei. În plus, angiotensina II este un inhibitor puternic al setei, care poate duce la creșterea aportului liber de apă și exacerbarea hiponatremiei .

reducerea ratei de filtrare glomerulară este frecventă la pacienții cu HF și poate duce în cele din urmă la o capacitate redusă de excreție a apei și a Na. S-a demonstrat că sarcina filtrată de Na scade în paralel cu scăderea GFR la pacienții care primesc diuretice . În timp ce aportul de sare la acești pacienți exacerbează supraîncărcarea volumului și HF, aceștia sunt, de asemenea, expuși riscului de agravare a hiponatremiei cu un aport crescut de apă liberă.

deși un sprijin în terapia HF, diureticele pot provoca, de asemenea, hiponatremie. Aceste medicamente cresc na și excreția apei, atenuând astfel simptomele congestive și contribuind teoretic la optimizarea contractilității cardiace. Este interesant de observat că, în ciuda utilizării lor pe scară largă, diureticele nu s-au dovedit a îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu HF . Diureticele sunt prescrise la 85-100% dintre pacienții simptomatici și 16-35% asimptomatici cu funcție ventriculară stângă redusă . Diureticele cu buclă sunt cele mai frecvent utilizate diuretice și își exercită efectele de risipire a sării prin inhibarea canalului NKCC în bucla ascendentă groasă a Henle. Alte diuretice utilizate frecvent în HF includ diureticele tiazidice și spironolactona. Tiazidele inhibă cotransportorul Na-Cl în tubul distal convolut, în timp ce spironolactona previne activarea receptorului mineralocorticoid pe celulele principale ale canalului de colectare cortical. Dintre aceste 3 clase, diureticele de ansă oferă cea mai puternică creștere a excreției de Na și apă și, prin urmare, sunt agenți importanți în tratamentul stărilor de supraîncărcare a volumului.

în populația generală, hiponatremia indusă de diuretice este foarte frecventă, tiazidele reprezentând 63% din cazurile de hiponatremie severă, diureticele de ansă pentru 6% și spironolactona pentru 1% . Incidența hiponatremiei cu diuretice tiazidice poate fi de până la 11% la vârstnici . Mai multe caracteristici pot contribui la hiponatremie: (1) stimularea eliberării AVP secundară contracției volumului induse de diuretice, (2) scăderea GFR din contracția volumului intravascular, (3) inhibarea capacității de diluare urinară datorată interferenței cu absorbția Na în segmentele distale și (4) hipokaliemia indusă deplasarea intracelulară a Na . Efectul tiazidic în nefronul distal explică asocierea sa cu hiponatremia. În schimb, diureticele de ansă pot fi scutite de provocarea hiponatremiei prin efectul lor asupra co-transportorului NKCC, care ajută la menținerea interstițiului medular hipertonic. O reducere a tonicității în această zonă scade gradientul pentru mișcarea liberă a apei din tubuli prin canalele aqp-2 și, prin urmare, poate reduce riscul de hiponatremie în comparație cu tiazidele.

datorită perturbării gradientului de concentrație medulară, diureticele de ansă pot duce efectiv la o creștere a Na la pacienții hiponatremici . Dacă, totuși, există o ameliorare incompletă a gradientului de concentrație, administrarea diureticelor de ansă poate provoca în continuare hiponatremie. Acest lucru este probabil legat de stimularea ulterioară a SRAA datorită creșterii administrării distale de Na, crescând astfel angiotensina II, un stimulent bine cunoscut al secreției de AVP .

4. Epidemiologia hiponatremiei în insuficiența cardiacă

având în vedere numărul de modificări neurohormonale la pacienții cu HF, nu este surprinzător faptul că hiponatremia este foarte frecventă la această populație. Cu Na și retenție de apă și scăderea GFR din activarea RAAS și SNS în contextul nivelurilor crescute de AVP, aportul continuu de lichide hipotonice poate duce la hiponatremie. Dintre toți pacienții internați în spital cu un diagnostic de HF, 18-27% vor avea hiponatremie (Na < 135 mmol/L) la admitere .

nu numai că hiponatremia este frecventă, ci este și un marker puternic al morbidității și mortalității crescute la pacienții cu HF. Lee și Packer au analizat 30 de variabile clinice, hemodinamice și biochimice și asocierea lor cu supraviețuirea la 203 pacienți consecutivi cu HF severă. Cel mai puternic predictor al mortalității cardiovasculare a fost na seric înainte de tratament, pacienții hiponatremici având o supraviețuire mediană substanțial mai scurtă decât pacienții cu Na seric normal (164 față de 373 zile ). În mod similar, în rezultatele unui studiu prospectiv al Milrinonei intravenoase pentru exacerbări ale insuficienței cardiace cronice (OPTIME-CHF), atât în spital, cât și în ratele de mortalitate de 60 de zile au fost cele mai mari pentru pacienții cu cel mai mic ser de admitere Na . În programul organizat de inițiere a tratamentului de salvare a vieții la pacienții spitalizați cu registru de insuficiență cardiacă (OPTIMIZE-HF), pacienții cu hiponatremie au avut rate de mortalitate semnificativ mai mari în spital și de urmărire și sejururi mai lungi în spital . În acest studiu, pentru fiecare scădere cu 3 mmol/L A Na serică sub 140 mmol/l la admitere, riscul de mortalitate în spital și mortalitate de urmărire a crescut cu 19,5% și, respectiv, 10%. Mai recent, importanța hiponatremiei persistente la pacienții cu HF a fost descrisă într-o cohortă de pacienți înrolați în studiul de evaluare a insuficienței cardiace Congestive și a eficacității cateterismului arterei pulmonare (ESCAPE) . Hiponatremia în acest studiu a fost asociată cu o mortalitate mai mare la 6 luni după ajustarea covariabilă (rata de risc(RR), pentru fiecare scădere cu 3 mmol/l a Na serică, 1, 23; interval de încredere 95% (IÎ), 1, 05-1, 43; ). După controlul variabilelor inițiale și al răspunsului clinic, pacienții cu hiponatremie persistentă au prezentat un risc crescut de mortalitate de orice cauză (31% față de 16%; HR, 1,82; ), reospitalizare HF (62% față de 43%; HR, 1,52;) și deces sau reospitalizare (73% față de 50%; HR, 1,54; ) comparativ cu pacienții normonatremici.

nu este clar dacă această mortalitate crescută este direct legată de hiponatremie sau dacă anomalia de sodiu este un marker al unei boli subiacente mai severe. Este probabil ca aceasta să reflecte o activare mai mare a RAAS și SNS, cu niveluri mai ridicate de AVP, ceea ce duce la creșterea mortalității. De fapt, s-a demonstrat că pacienții cu hiponatremie au niveluri circulante mai mari de catecolamine, renină, angiotensină, aldosteron și AVP . De asemenea, este posibil ca prezența hiponatremiei să limiteze opțiunile în ceea ce privește gestionarea diuretică și ar putea modifica terapia cu HF, ducând la diferențe de mortalitate. Mai mult, hiponatremia asociată cu utilizarea diuretică poate fi însoțită de multiple alte anomalii metabolice, cum ar fi hipokaliemia și hipomagneziemia, care ar putea crește mortalitatea. În plus, hiponatremia severă și corectarea acesteia pot duce, respectiv, la edem cerebral și la sindromul de demielinizare osmotică, ambele fiind asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate.

5. Managementul hiponatremiei în insuficiența cardiacă

Managementul hiponatremiei în insuficiența cardiacă necesită o abordare multilaterală, inclusiv optimizarea funcției cardiace (inclusiv prevenirea supraîncărcării volumului și blocarea neurohormonală), conservarea funcției renale și menținerea aportului adecvat de lichide. În plus, antagoniștii relativ nou dezvoltați ai vasopresinei pot oferi o strategie terapeutică atractivă pentru tratarea hiponatremiei în HF. Cea mai mare importanță la orice pacient cu hiponatremie este asigurarea unei monitorizări adecvate a nivelurilor serice de Na, deoarece modificările rapide în ambele direcții pot avea consecințe grave.

5.1. Optimizarea funcției cardiace

poate că o viziune simplistă a gestionării hiponatremiei în HF este de a asigura o ieșire cardiacă adecvată. În mod ideal, acest lucru ar reduce stimularea baroreceptorilor și ar diminua activarea SNS și RAAS, rezultând o aviditate renală mai mică pentru Na și apă și niveluri mai scăzute de AVP.

în timp ce managementul detaliat al HF este dincolo de domeniul de aplicare al prezentei lucrări, inhibarea SNS și RAAS cu blocante ale receptorilor de angiotensină (bb) și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau blocante ale receptorilor de angiotensină (ARB) rămân piatra de temelie a managementului cronic al HF . Acești agenți rup ciclul dezadaptativ al activării neurohormonale și prin mecanisme multiple conduc la o conservare îmbunătățită a funcției cardiace . Acestea conduc, de asemenea, la o reducere a postîncărcării ventriculului stâng, facilitând o îmbunătățire a debitului cardiac. În plus, blocarea acțiunii aldosteronului cu spironolactonă sau eplerenonă scade spitalizările și mortalitatea la pacienții cu New York Heart Association (NYHA) clasa III și IV HF . La pacienții cu exacerbări acute ale HF, reducerea postîncărcării cu IECA și nitrați și utilizarea agenților inotropi pozitivi pot fi utilizate pentru a îmbunătăți debitul cardiac, crescând astfel nivelurile de Na la pacienții hiponatremici.

după cum s-a discutat anterior, diureticele rămân un pilon al tratamentului cu HF și au efecte complexe asupra nivelurilor serice de Na. Creșterea Na și pierderea de apă pot ușura simptomele congestive și, în special în combinație cu reducerea postîncărcării și creșterea inotropiei, pot îmbunătăți debitul cardiac la pacientul supraîncărcat cu volum . Acest lucru se realizează de obicei cu diuretice de ansă sau o combinație de diuretice de ansă și tiazidice și poate duce la creșterea nivelului de Na la pacientul hiponatremic. Este important de menționat, totuși, că diureza excesivă duce la hipovolemie, activarea SNS și RAAS și scăderea funcției renale. Acest efect poate agrava funcția cardiacă și poate duce la afectarea Na renală și manipularea apei, rezultând hiponatremie din eliberarea crescută de AVP. În plus, un singur bolus de furosemid a fost asociat cu o creștere a activității reninei plasmatice, norepinefrinei și AVP, ceea ce a dus la creșterea presiunii de umplere a ventriculului stâng și la scăderea volumului accidentului vascular cerebral . Acest răspuns la furosemid este potențial dăunător pacientului cu HF.

utilizarea diureticelor a fost asociată cu creșterea mortalității atât în exacerbările cronice, cât și în cele acute ale HF . Cu toate acestea, este dificil să se delimiteze o relație cauză-efect și, în ciuda lipsei de dovezi pentru eficacitatea lor, diureticele vor rămâne probabil o componentă importantă a gestionării HF pentru viitorul previzibil. Datorită fiziologiei complexe a HF, efectul diureticelor de ansă asupra Na serică poate fi dificil de prezis cu exactitate, făcând astfel monitorizarea frecventă a na serică foarte importantă. În plus, diureticele care economisesc nepotasiu pot duce la hipokaliemie semnificativă, hipomagneziemie și scăderea funcției renale. Prin urmare, este prudent să se asigure o monitorizare adecvată a acestor parametri atunci când se utilizează acești agenți.

5.2. Conservarea funcției renale

pacienții cu insuficiență renală au o capacitate scăzută de Na și excreție a apei, plasându-i astfel la un risc crescut de a dezvolta hiponatremie. Eforturile de menținere a funcției renale normale, inclusiv controlul tensiunii arteriale, limitarea utilizării medicamentelor nefrotoxice și a colorantului de contrast și evitarea diurezei excesive pot ajuta la limitarea riscului de hiponatremie. La pacienții a căror funcție renală este suficient de slabă pentru a menține echilibrul adecvat de Na și apă, terapia de substituție renală (hemodializă sau dializă peritoneală) poate elimina excesul de Na și apă și menține nivelurile normale de sodiu.

5.3. Menținerea unui aport adecvat de lichide

cu niveluri ridicate de AVP circulant, pacienții cu HF vor avea o capacitate limitată de a excreta excesul de apă fără dietă. Rezultă astfel că pacienții cu HF cu hiponatremie ar trebui să limiteze aportul de apă dietetică. Gradul de limitare necesar va fi specific pacientului și dictat de gradul de activare neurohormonală la fiecare pacient. Din nou, monitorizarea frecventă va ajuta la asigurarea unei creșteri adecvate a serului Na Ca răspuns la intervenție.

5.4. Antagoniști ai vasopresinei

având în vedere rolul principal al AVP în retenția liberă a apei și dezvoltarea hiponatremiei, antagonismul acțiunii AVP ar părea o opțiune terapeutică rațională la pacienții cu HF hiponatremic. Deoarece vasopresina duce, de asemenea , la vasoconstricție și hipertrofie cardiomiocitară, blocarea acțiunilor sale poate avea efecte benefice suplimentare în HF.

un număr de astfel de medicamente au fost dezvoltate și vizează fie receptorii v2 selectiv, fie o combinație de receptori v2 sau V1a. Acești agenți duc la o pierdere selectivă a pierderilor de apă fără rinichi denumite acvareză. Până în prezent, niciun studiu nu a arătat o reducere a mortalității prin utilizarea antagoniștilor vasopresori în HF.

studiile preclinice la animale și la om au arătat că administrarea unui antagonist al receptorului V2 duce la o creștere a excreției libere de apă, cu o pierdere mică de Na crescută și fără activare compensatorie a SRAA . Aceste rezultate pozitive au condus la o serie de studii clinice ale acestor medicamente la pacienții cu HF.

Gheorghiade și colab. a comparat tolvaptanul cu placebo la 254 de pacienți ambulatori NYHA clasa III sau IV care au continuat să primească terapie standard cu HF . Pacienții au primit fie 1 din 3 doze orale de tolvaptan (30, 45 sau 60 mg/zi), fie placebo pentru un total de 25 de zile. Deși toți pacienții tratați cu tolvaptan au prezentat o creștere a Na serică, cei 28% care au avut inițial hiponatremie au avut cea mai mare creștere. 80% dintre pacienții cu hiponatremie tratați cu tolvaptan au prezentat normalizarea Na serică în ziua 1, comparativ cu 40% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Acești pacienți au prezentat, de asemenea, reduceri semnificative ale greutății corporale, cu o îmbunătățire a simptomelor HF. Un studiu similar la 319 pacienți a randomizat pacienții la 1 din 3 doze de tolvaptan (30, 60 sau 90 mg) sau placebo, în plus față de tratamentul standard cu HF timp de 60 de zile . Pacienții din grupul tratat cu tolvaptan au prezentat creșteri mici ale; cea mai mare creștere a Na a fost observată la 21,3% dintre pacienții cu hiponatremie inițială. Pacienții tratați cu Tolvaptan au prezentat, de asemenea, o scădere semnificativă a greutății corporale la 24 de ore (în medie 2, 05 Kg în grupul cu cea mai mare doză), fără modificări ale frecvenței cardiace, tensiunii arteriale, funcției renale sau dezvoltării hipokaliemiei.

un studiu mai amplu pe 4133 de pacienți a evaluat atât rezultatele pe termen scurt, cât și pe termen lung la pacienții admiși cu HF decompensat acut . Pacienții au fost randomizați pentru a primi Tolvaptan 30 mg/zi sau placebo în plus față de tratamentul standard cu HF. Rezultatele pe termen scurt la 7 zile nu au evidențiat nicio diferență în rezultatul primar al stării clinice globale. Cu toate acestea, similar studiilor anterioare, grupul tolvaptan a avut o scădere semnificativă a greutății corporale și a dispneei. De remarcat, tratamentul cu tolvaptan a dus, de asemenea, la creșteri semnificative ale setei, poliuriei și hipernatremiei (1, 4% față de 0%). Studiul de urmărire pe termen lung pe o medie de 9,9 luni, nu a găsit nicio diferență în mortalitatea de toate cauzele, moartea cardiovasculară sau spitalizările HF între grupuri. Ameliorările dispneei și ale Na serice s-au menținut pe tot parcursul urmăririi, cu efecte secundare similare cu cele observate în studiul pe termen scurt. O analiză de subgrup a 8% dintre pacienții cu hiponatremie inițială a constatat că Na seric a fost crescut cu 5, 5 mmol/L și 1, 8 mmol/l în grupurile tolvaptan și, respectiv, placebo.

rezultate similare pe termen scurt ale creșterii cantității de urină și a sodiului seric au fost găsite la pacienții cu HF stabil cărora li s-a administrat lixivaptan, un alt antagonist al receptorilor V2 . Au fost utilizate doze unice crescătoare de medicament și au produs o creștere dependentă de doză a cantității de urină, dar nu au fost publicate rezultate pe termen lung cu acest agent.

antagonismul receptorilor V1a în plus față de receptorii V2 are avantajul teoretic suplimentar de scădere a postsarcinii prin inhibarea contracției musculare netede mediate de AVP. Conivaptan este un astfel de agent cu aprobarea FDA pentru tratamentul hiponatremiei hipervolemice. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 84 de pacienți cu hiponatremie au fost randomizați pentru a primi 1 din 2 doze de conivaptan (20 mg bolus urmat de perfuzie de 96 de ore de 40 sau 80 mg/zi) sau placebo, în plus față de tratamentele standard cu HF . Ambele doze de conivaptan au fost asociate cu creșteri semnificative ale Na serice. Nivelurile de Na au crescut cu 6 mmol/L sau au fost normalizate în 69% din doza de 40 mg/zi și 88, 5% din doza de 80 mg / zi până în ziua 4, în timp ce doar 20, 7% din grupul placebo a atins acest obiectiv.

mai multe studii cu conivaptan la pacienți cu FH au dat rezultate similare cu cele cu antagoniști ai receptorilor V2 . Primitorii de conivaptan au prezentat creșteri ale cantității de urină cu scăderea presiunilor de umplere pe partea stângă și pe partea dreaptă și au avut efecte secundare minime. În comparație cu furosemidul în monoterapie, o combinație de furosemid și conivaptan a produs o creștere dependentă de doză a cantității de urină . În plus, asocierea cu doze mai mari de conivaptan (80 sau 120 mg/zi) a condus la creșteri mici, dar semnificative ale Na serică.

rolul precis al antagoniștilor vasopresinei în tratamentul pacienților cu insuficiență cardiacă hiponatremică rămâne neclar. Deși nu s-au observat efecte asupra mortalității în studiile clinice, există îmbunătățiri clare ale simptomelor în majoritatea studiilor. Până în prezent, nu au existat studii care să compare direct efectele antagoniștilor v2 și V2/V1A-recpetor combinate, ceea ce rămâne o întrebare clinică interesantă. Este important de reținut că în toate studiile menționate mai sus, antagoniștii vasopresinei au fost utilizați împreună cu tratamentul obișnuit cu HF (inclusiv diuretice) și nu au fost studiați ca înlocuitor pentru diureticele de ansă.

6. Concluzie

hiponatremia în HF este o apariție frecventă legată de activarea unei multitudini de căi neurohormonale, inclusiv SNS, RAAS și, în special, eliberarea crescută de AVP. Pe lângă faptul că este frecventă, hiponatremia este asociată cu o mortalitate crescută la populația de HF. Tratamentul a constat în mod tradițional în blocarea RAAS și SNS în combinație cu diuretice cu buclă și tiazidice și restricții alimentare cu apă. În timp ce această abordare poate fi eficientă, diureticele au mai multe efecte secundare metabolice dăunătoare și pot agrava hiponatremia și funcția cardiacă. Antagonismul vasopresinei reprezintă un obiectiv logic în gestionarea hiponatremiei la populația HF. S-a demonstrat că acești agenți cresc na seric și clearance-ul liber al apei și îmbunătățesc simptomele HF, dar nu s-a constatat încă că reduc mortalitatea pe termen lung. Sunt necesare mai multe studii pentru a defini un rol exact pentru antagoniștii vasopresinei la pacienții cu FH.