introducere
antibioticele Beta-lactamice sunt medicamente prescrise frecvent și au fost raportate frecvent reacții alergice la acestea. Structura lor moleculară comună este inelul beta-lactamic, care este legat de un al doilea inel cu structură variabilă.
acidul Clavulanic este un antibiotic beta-lactamic cu acțiune inhibitoare puternică împotriva beta-lactamazelor, dar cu activitate antibacteriană slabă. În practica clinică este asociată cu amoxicilina, care are o activitate antimicrobiană puternică. Studiile efectuate până în prezent indică faptul că acidul clavulanic se deteriorează în metaboliți instabili care au un caracter imunogen și au fost raportate puține cazuri de alergii la acest compus, fie întârziate1, fie reacții imediate 2.
în ambulatoriul nostru, nu este posibil să se determine IgE specific acidului clavulanic și nici să se facă un test intradermic numai cu acid clavulanic, deoarece nu există un compus comercial disponibil care să conțină doar această moleculă. În plus, în prezent nu există un test standard pentru acidul clavulanic, iar sensibilitatea IgE specifică atunci când acest test este disponibil este scăzută.
cu toate acestea, în ultimii ani au existat o serie de rapoarte de alergie la acidul clavulanic în combinația acid clavulanic-amoxicilină. Este important să distingem acest tip de alergie din cauza implicațiilor clinice ale unui diagnostic de alergie la amoxicilină.
scopul acestui studiu a fost de a descrie mai multe cazuri de alergie la acidul clavulanic la copiii care au tolerat anterior amoxicilina, procesul de diagnostic și alternativele terapeutice pe care le-am propus. Deși se știe că nu există o reactivitate încrucișată clară între a-CL și cefuroximă axetil, s-a decis utilizarea TPO cu cefuroximă axetil pentru a acoperi un spectru similar de acțiune cu A-CL. Toți copiii incluși în studiu au tolerat ulterior amoxicilina fără probleme.
obiective
să prezinte o serie de cazuri de copii care au prezentat o reacție adversă sugestivă de hipersensibilitate mediată de IgE după administrarea orală de amoxicilină/acid clavulanic și la care a fost identificată o hipersensibilitate la acidul clavulanic.
pacienți și metode
un studiu descriptiv retrospectiv al copiilor diagnosticați cu alergie la acidul clavulanic (n = 10) în secția de alergie pediatrică a Spitalului Universitar Dr.Peset, din Valencia (Spania), din 2000 până în 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
copiii au fost considerați alergici la A-CL atunci când au demonstrat o reacție la acest medicament, care poate fi mediată de IgE, care a fost imediată sau întârziată. IgE specific (CAP-System) a fost considerat a fi pozitiv atunci când este mai mare de 0,35 KUA/l. testele de înțepare a pielii au fost considerate pozitive cu un diametru de 3 mm care a apărut după 15–20min. cu un răspuns negativ obținut din controlul Salinei (0,9% soluție salină) și un răspuns pozitiv din histamină. La pacienții la care a fost efectuată o reacție intradermică (ID), Dimensiunea wheal a fost înregistrată înainte și la 20 de minute după test. Rezultatele au fost considerate pozitive atunci când s-a observat o creștere a diametrului wheal (5mm). Testele cutanate au fost măsurate la 15-20 minute (reacție imediată), 6-8 ore (reacție semi-întârziată) și 48-72 ore (reacție întârziată). Pentru a stabili un criteriu de specificitate și pentru a exclude reacțiile iritante la testele cutanate cu A-CL, am folosit 20 de controale sănătoase, fiecare asociat în vârstă și sex cu unul dintre pacienții noștri și la care testele cutanate au dat rezultate negative pentru aceleași concentrații utilizate pentru diagnosticarea seriei noastre de cazuri.
în cazurile în care a fost indicat (negativitate în testele anterioare), testul de toleranță orală (OTT) a fost efectuat cu amoxicilină administrată oral la doze crescătoare treptat (1/100 din doza terapeutică, 1/10 din doza terapeutică și doza terapeutică în spital, la intervale de 1 oră, (pentru a evalua reacțiile imediate și accelerate), iar doza terapeutică a fost recomandată ulterior să fie luată acasă la fiecare 12 ore timp de 7 zile (pentru a evalua reacțiile întârziate). Ulterior, OTT a fost efectuat cu A-CL, urmând aceeași metodă descrisă anterior. Părinții copiilor au fost avertizați că, în caz de reacție, ar trebui să întrerupă medicația și să-și autoadministreze un antihistaminic oral și/sau un corticoid și să consulte echipa noastră. OTT a fost considerat pozitiv dacă o reacție adversă a devenit evidentă (urticarie și/sau angioedem, exantem maculopapular, eritem multiform etc.) în timpul tratamentului sau odată ce tratamentul a fost întrerupt. Astfel de reacții adverse au apărut în primele 30 de minute după administrarea orală; prin urmare, toate cazurile au fost considerate reacții imediate. Ulterior, pacienții au tolerat amoxicilina fără nici o dovadă de reacție adversă.
în acele cazuri cu provocare orală pozitivă la A-CL, s – a efectuat un OTT cu cefuroximă axetil administrată oral urmând metoda descrisă mai sus, odată ce s-au obținut rezultate negative cu un studiu de sistem CAP pentru cefaclor și test cutanat pentru cefuroximă.
rezultate
din 2000 până în 2005, 10 copii cu alergie la acidul clavulanic (6 bărbați și 4 femei) cu vârsta cuprinsă între 4 și 12 ani, au fost tratați în secția de alergie pediatrică la Spitalul Universitar Dr.Peset, din Valencia. Simptomele lor clinice au fost urticarie, angioedem sau urticarie-angioedem. Aceste simptome au apărut la toți pacienții imediat după administrarea orală a medicamentului. Pentru a efectua studiul este necesar să se colecteze date suficiente și exacte cu privire la simptomele clinice și relația cronologică dintre administrarea medicamentului și simptome.
dacă istoricul medical sugerează o reacție datorată hipersensibilității, odată ce pacientul a fost informat (și părinții sau tutorii săi) cu privire la posibilele riscuri asociate și consimțământul lor obținut ulterior, testul de alergie poate fi efectuat. Testele cutanate trebuie evaluate pentru reacții imediate (1–45min, în medie 20min), accelerate (8 ore) și întârziate (48-72 ore).
la cei 10 pacienți ai noștri am găsit reacții imediate la A-CL la copiii care au tolerat anterior același compus. Acești pacienți s-au plâns de urticarie sau urticarie-angioedem la câteva ore după inițierea tratamentului cu a-CL.
în toate cazurile, testarea IgE specifică, testarea prick și testul ID pentru agenții beta-lactamici au fost negative. Cazurile (n = 10) s-au dovedit a fi tolerante la administrarea orală a dozelor de 50 mg/kg/zi de amoxicilină peste 7 zile. Deoarece acidul clavulanic în forma sa izolată nu era disponibil, am efectuat testele prick și ID pentru A-CL în toate cazurile. După demonstrarea negativității testului cutanat, pacienții au primit Oral a-CL (50 mg/kg/zi), unde au fost dezvăluite reacțiile menționate anterior. În conformitate cu constatările publicate de alți autori, am constatat că nu a existat un risc suplimentar în rândul pacienților cu antecedente de reacții la alte medicamente. Pacienții au tolerat amoxicilina fără nici o dovadă de reacție adversă.
discuție
un diagnostic fiabil este complicat, pe de o parte prin dificultatea de a găsi un preparat care conține exclusiv acid clavulanic pentru efectuarea testelor cutanate, iar pe de altă parte datorită lipsei testelor in vitro pentru detectarea IgE specifice care sunt valabile pentru această moleculă. În acest fel, diagnosticul se bazează pe excluderea sensibilității la amoxicilină după ce a avut o reacție la A-CL. În astfel de circumstanțe putem specula că molecula de acid clavulanic este responsabilă pentru reacție.
răspunsul la testul cutanat scade cu 10% anual după reacția alergică și 78% dintre pacienții cu reacții anterioare la penicilină dau rezultate negative la testele cutanate efectuate după 10 ani de la evitarea acestui medicament. În seria noastră de cazuri, perioada de timp dintre reacție și efectuarea testului a fost de aproximativ un an, ceea ce duce la convingerea că rezultatele testelor cutanate au fost corecte și nu a făcut necesară repetarea testelor cutanate la o lună după provocare pentru a exclude falsele negative.
confruntat cu un diagnostic de alergie la acidul clavulanic, este necesar să se găsească terapii alternative care să acopere spectrul antimicrobian al combinației a-CL. Reactivitatea încrucișată dintre penicilină și cefalosporină este estimată la 10% pentru cefalosporinele din prima generație și 1-3% pentru cefalosporinele din a treia generație3. În cazul nostru, am recomandat cefuroximă-axetil administrată oral în urma unui rezultat negativ la testele cutanate și determinarea IgE specifice pentru cefaclor, din cauza lipsei disponibilității IgE specifice pentru cefuroximă. Prin urmare, având în vedere spectrul similar de acțiune al acidului clavulanic și cefuroximă-axetil în acele infecții pentru care acidul clavulanic tinde să fie prima opțiune,ultimul medicament poate fi prescris ca alternativ4, 5.
datorită activității încrucișate nule a acidului clavulanic cu alte beta-lactamaze, odată confirmată toleranța la amoxicilină, putem recomanda evitarea selectivă a acidului clavulanic.
în rezumat, subliniem că: 1) deși alergia la acidul clavulanic este rară, această moleculă trebuie ținută în suspiciune atunci când studiază cauza unei reacții adverse la amoxicilină/acid clavulanic. 2) am putea confirma hipersensibilitatea la acidul clavulanic printr-o provocare orală pozitivă la amoxicilină-acid clavulanic și toleranță la amoxicilină după aceea. 3) Având în vedere reactivitatea încrucișată neglijabilă a acidului clavulanic cu alte beta-lactamaze, nu este necesar să se interzică restul antibioticelor care aparțin aceleiași familii.