Factorul de Crăciun / numărul 41 al Protein Spotlight

acesta nu este un articol despre ceea ce vă înmulțește nivelul colesterolului în perioada Crăciunului. Sau pe ceea ce aduce pe – pentru unele – crize teribile de depresie ca festivitățile atrage pe ele. Dar are legătură cu decembrie 25th…in o cale. Factorul de Crăciun este o proteină a cărei deficiență a fost descoperită pentru prima dată în anii 1950 la un băiețel pe nume Stephen Christmas. De asemenea, cunoscut sub numele de factor IX, sau FIX, este implicat în coagularea sângelui și deficiența acestuia provoacă forma rară de hemofilie masculină congenitală: hemofilia B. și coincidențele fiind ceea ce sunt, articolul care anunță descoperirea factorului de Crăciun a fost publicat de fapt în ediția de Crăciun din 1952 a British Medical Journal!

arta coagulării nu este recentă. Formele Primitive ale cascadei au existat probabil la vertebratele jawed acum 450 de milioane de ani. Primele înregistrări ale problemelor legate de coagularea sângelui se găsesc în textele Evreiești din anul 200 D. HR. Referința este indirectă și sugerează scutirea circumciziei oricărui subiect masculin dacă doi dintre frații săi au murit deja de sângerare ca urmare a ritualului. Prima descriere modernă a hemofiliei A fost făcută de John Conrad Otto-un medic American-chiar la începutul secolului al 19-lea, unde a descris predispoziția membrilor de sex masculin din anumite familii de a suferi de hemoragii frecvente.

un cheag de sânge

prin amabilitatea lui Yuri Veklich și John W. Weisel
Universitatea din Pennsylvania Scoala de Medicina

cazul de hemofilie care trece prin familia regală britanică – și anume Regina Victoria și descendenții ei – este acum celebru. Mulți dintre noi au fost nevoiți să descopere genetica din spatele bolii – denumită uneori boala regală – care a apărut ca urmare a unei mutații spontane la cel de-al optulea copil și fiu al reginei Victoria: Leopold. Leopold a murit tânăr din cauza unei hemoragii cerebrale, dar a lăsat în urmă două fiice care, fără să știe, au fost în centrul răspândirii hemofiliei, care a lovit multe familii regale din Europa și Rusia. Boala a dispărut complet din cauza lipsei unui tratament eficient, dar și a războiului. În consecință, nu se știe astăzi dacă fiul reginei Victoria a suferit de hemofilie B sau forma mai clasică de hemofilie: hemofilia A.

ambele forme de hemofilie sunt boli congenitale recesive legate de X, dar mutațiile lor sunt diferite. Hemofilia B este cauzată de o mutație care duce la deficiența factorului de Crăciun (FIX) și, ca urmare, este cunoscută și sub numele de boala Crăciunului. Este forma rară de hemofilie și afectează 20% dintre pacienți.

la începutul secolului 20, boala era cunoscută doar ca hemofilie, o tulburare de coagulare a sângelui. Cu toate acestea, spre mijlocul secolului, a fost făcută o observație importantă. Sângele unui pacient hemofilic ar putea coagula sângele altui pacient. Aceasta a însemnat că au existat două forme – cel puțin-de hemofilie și au fost numite hemofilie A și hemofilie B. hemofilia B a fost descrisă pentru prima dată în Stephen Christmas.

pe măsură ce secolul 20 continua, a devenit evident că procesul de coagulare a sângelui era mult mai complicat decât se credea inițial. Astăzi, cel puțin douăzeci de proteine diferite sunt cunoscute a fi implicate direct în coagularea sângelui sau inhibarea coagulării. Biochimistul britanic R. G. MacFarlane a fost unul dintre primii care a descris cascada de coagulare a sângelui așa cum o știm astăzi. Și factorul de Crăciun este în centrul ei.

dacă endoteliul unui vas de sânge este deteriorat sau activat de diverse substanțe chimice, citokine sau inflamații, acesta prezintă ceea ce este cunoscut sub numele de factorul tisular (TF) în fluxul sanguin. Factorii tisulari se găsesc pe suprafața trombocitelor, care sintetizează o serie de proteine implicate în coagularea sângelui. Cu ajutorul unui alt factor, FVII, TF activează FIX-factorul de Crăciun. FIX activează apoi FVIII care la rândul său activează FX, el însuși implicat direct în generarea de trombină și în cele din urmă formarea fibrinei. Hemofilia A – cea mai comună formă de hemofilie – este o deficiență a FX. FX continuă să hrănească procesul de coagulare a sângelui prin activarea FIX într – un fel de buclă de feedback, în care un alt factor – FXI-activează FIX care, cu FVIII, activează FX. Rezultatul net este că FIX activează FX prin două căi.

cum? FIX este alcătuit din patru domenii diferite: un domeniu de acid gamma-carboxiglutamic (Gla), două domenii ale factorului de creștere epidermică (EGFI și II) și un domeniu de serină protează. FIX se leagă de suprafața trombocitelor cu complexul TF/VII prin regiunea GLA n-terminal. În forma sa activată, o peptidă scurtă este scindată între EGFII și serin proteaza. Acest lucru are ca rezultat un lanț ușor (Gla, EGFI și II) și un lanț greu (serin proteaza), care sunt ținute împreună printr-o singură legătură disulfură. Se crede că FVIII se leagă de EGFII și serin protează domeniul FIX. Există o serie de situsuri de legare a calciului și magneziului în lanțul ușor de fixare. Ambii acești ioni pot conferi o structură terțiară domeniului Gla care, la rândul său, ar răsuci domeniul EGFII și serin protează în așa fel încât FVIII să se poată lega de ei. FIX ar putea apoi să acționeze ca o serină protează și să activeze FVIII care, la rândul său, ar activa FX…

deși procesul poate suna la fel de împletit ca beteala pe care o punem pe pomii de Crăciun, ideea este că remedierea – adică factorul de Crăciun – este esențială în procesul de coagulare a sângelui, iar deficiența sa provoacă probleme grave. Tratamentul împotriva hemofiliei A fost slab până când oamenii de știință au obținut o mai bună înțelegere a grupurilor de sânge și a coagulării – care a fost doar la mijlocul secolului 20. Astăzi, pacienții pot beneficia de factori derivați din plasmă sau factori recombinanți, iar terapia prin transfer de gene poate fi viitorul tratament pentru hemofilie. Una dintre cele mai mari probleme constă în hemofilicii care dezvoltă inhibitori ai tratamentelor, deci sunt necesare și medicamente care ar putea ocoli calea FIX/FVIII. Invers, tromboza ar putea fi tratată prin proiectarea de medicamente care ar interfera cu interacțiunile dintre FIX și TF sau FIX și FVIII, prevenind astfel coagularea.

Stephen Christmas a petrecut o viață luptând pentru tratamente pentru hemofilici și a trăit până la numele său în multe feluri. Când articolul care anunța descoperirea factorului de Crăciun a fost publicat în ediția de Crăciun din 1952 a British Medical Journal, a întâmpinat unele reacții negative. Ar trebui o boală de orice fel să fie legată de imaginea Crăciunului? Autorii au răspuns oarecum sarcastic că proteina precursoare a factorului de Crăciun nu va fi numită factorul Ajunul Crăciunului… Din păcate, Stephen Christmas a murit la vârsta de doar 46 de ani, din cauza HIV contractat prin tratament cu produse din sânge contaminate… cu doar cinci zile înainte de Crăciunul din 1993.