exercițiul ca mijloc de Control al inflamației sistemice de grad scăzut

rezumat

bolile cronice netransmisibile (CNCD), care includ bolile cardiovasculare, unele tipuri de cancer, de exemplu, cancerul de colon, cancerul de sân și diabetul de tip 2, ating proporții epidemice la nivel mondial. Acum a devenit clar că inflamația cronică de grad scăzut este un jucător cheie în patogeneza majorității CNCD-urilor. Având în vedere că exercițiile fizice regulate oferă protecție împotriva tuturor cauzelor mortalității, în primul rând prin protecția împotriva aterosclerozei și a rezistenței la insulină, sugerăm că exercițiile fizice pot exercita unele dintre efectele sale benefice asupra sănătății prin inducerea acțiunilor antiinflamatorii. Recent, IL-6 a fost introdus ca prima miokină, definită ca o citokină, care este produsă și eliberată prin contractarea fibrelor musculare scheletice, exercitând efectele sale în alte organe ale corpului. Sugerăm că mușchiul scheletic este un organ endocrin și că miokinele pot fi implicate în medierea efectelor benefice împotriva CNCD asociate cu inflamația de grad scăzut.

1. Introducere

bolile cronice netransmisibile (CNCD) care includ afecțiuni cardiovasculare (în principal boli de inimă și accident vascular cerebral), unele tipuri de cancer, afecțiuni respiratorii cronice și diabet de tip 2, afectează oameni de toate naționalitățile și clasele și ating proporții epidemice la nivel mondial .

CNCD-urile provoacă cea mai mare pondere globală a deceselor și dizabilităților, reprezentând aproximativ 60% din totalul deceselor la nivel mondial. Aproximativ 80% din decesele cauzate de boli cronice apar în țările cu venituri mici și medii și reprezintă 44% din decesele premature la nivel mondial. Se estimează că numărul de decese cauzate de aceste boli este dublu față de numărul de decese care rezultă dintr-o combinație de boli infecțioase (inclusiv HIV/SIDA, tuberculoză și malarie), afecțiuni materne și perinatale și deficiențe nutriționale .

din punct de vedere istoric, inflamația a fost considerată răspunsul natural al gazdei la un episod infecțios acut, în timp ce inflamația cronică a fost considerată un semn al infecției cronice. Acum a devenit clar că inflamația cronică de grad scăzut este un jucător cheie în patogeneza majorității Ncdc. A existat o apreciere crescândă a rolului inflamației atât în patogeneza aterosclerozei, cât și ca factor cheie în rezistența la insulină . Inflamația cronică de grad scăzut se caracterizează prin niveluri sistemice crescute ale unor citokine și proteine C reactive (CRP) și o serie de studii au confirmat o asociere între inflamația sistemică de grad scăzut, pe de o parte, și ateroscleroza și diabetul de tip 2, pe de altă parte .

inactivitatea fizică a fost identificată ca un predictor mai puternic al acestor boli cronice decât factorii de risc, cum ar fi hipertensiunea, hiperlipidemia, diabetul și obezitatea pentru mortalitatea din toate cauzele . Mai mult, activitatea fizică regulată pare să protejeze împotriva morții premature independente de obezitate .

activitatea fizică regulată oferă protecție împotriva și poate fi utilă ca tratament pentru o mare varietate de boli cronice asociate cu inflamația de grad scăzut . Efectele protectoare ale exercițiilor fizice regulate împotriva bolilor precum bolile cardiovasculare, diabetul de tip 2, cancerul de colon și cancerul de sân au fost revizuite pe larg .

descoperirile recente demonstrează că activitatea fizică induce o creștere a nivelurilor sistemice ale unui număr de citokine cu proprietăți antiinflamatorii, iar mușchiul scheletic a fost identificat recent ca un organ endocrin, care produce și eliberează citokine (numite și miokine) .

descoperirea mușchiului contractant ca organ producător de citokine deschide o nouă paradigmă; mușchiul scheletic este un organ endocrin care, prin contracție, stimulează producerea și eliberarea de miokine, care pot influența metabolismul și modifica producția de citokine în țesuturi și organe.

2. Inflamația sistemică cronică de grad scăzut și consecințele acesteia

ca răspuns la o infecție acută sau traumă, citokinele și inhibitorii citokinelor vor crește . Citokinele inițiale, așa cum apar în circulație în raport cu o infecție acută, constau în următoarele: TNF -, IL-1, IL-6, antagonist al receptorilor IL-1 (IL-1ra) și receptori TNF solubili (sTNF-R) și IL-10. Răspunsul sistemic cunoscut sub numele de răspuns în fază acută include producerea unui număr mare de proteine de fază acută derivate din hepatocite, cum ar fi proteina C reactivă (CRP) despre care se știe că este un marker sensibil al inflamației sistemice. Răspunsul poate fi imitat prin injectarea citokinelor TNF -, IL-1 și IL-6 la animale de laborator sau la oameni . Inflamația sistemică cronică de grad scăzut a fost caracterizată printr – o creștere de 2 până la 3 ori a concentrațiilor sistemice de citokine proinflamatorii și antiinflamatorii, antagoniști naturali ai citokinelor și proteina C reactivă a reactantului de fază acută (CRP) . În ultimul caz, stimulii pentru producerea de citokine nu sunt cunoscuți, dar se presupune că originea TNF în inflamația sistemică cronică de grad scăzut este în principal țesutul adipos .

diabetul de tip 2, obezitatea și bolile cardiovasculare sunt legate de o stare de inflamație sistemică de grad scăzut . În ciuda faptului că modificările reactanților de fază acută sunt mult mai mici decât cele din infecțiile acute, cronicitatea inflamației de grad scăzut este puternic asociată cu creșterea vârstei, a factorilor de stil de viață, cum ar fi fumatul și obezitatea, împreună cu riscul crescut de boli cardiovasculare și diabet de tip 2 . Concentrațiile plasmatice de IL – 6 și TNF – s-au dovedit a prezice riscul de infarct miocardic în mai multe studii , iar CRP a apărut ca un factor de risc independent deosebit de puternic pentru bolile cardiovasculare decât nivelul colesterolului lipoproteic cu densitate mică .

3. Rolurile metabolice directe ale TNF

dovezi tot mai mari sugerează că TNF – joacă un rol direct în sindromul metabolic, prin efectul direct al TNF – asupra semnalizării insulinei . Pacienții cu diabet zaharat demonstrează o expresie ridicată a TNF-în mușchiul scheletic și în plasmă și este probabil ca țesutul adipos, care produce TNF -, să fie principala sursă a TNF-ului circulant .

astfel, o serie de studii indică faptul că TNF crescut – nu este secundar condițiilor patologice asociate cu rezistența la insulină, dar că TNF – joacă un rol patogen direct în metabolismul glucozei . După ajustarea pentru mai mulți factori de confuzie, inclusiv IL-6, concentrațiile plasmatice mari de TNF sunt asociate cu rezistența la insulină .

în celulele cultivate, TNF – induce rezistența la insulină prin creșterea serin fosforilării substratului-1 al receptorului de insulină (IRS-1), care transformă ulterior IRS-1 într-un inhibitor al activității tirozinkinazei receptorului de insulină .

TNF – s-a dovedit a avea un efect direct (insulino-independent) asupra S6K și ERK-1/2 în celulele cultivate .

în plus, s – au obținut dovezi privind rolul direct al TNF în rezistența la insulină la om in vivo . Când TNF-a fost infuzat la oameni sănătoși, am constatat că TNF – induce rezistența la insulină în mușchii scheletici, fără efect asupra producției endogene de glucoză. TNF-absorbția și metabolizarea glucozei afectate direct prin modificarea transducției semnalului insulinei. Perfuzia cu TNF-alfa a crescut fosforilarea kinazei P70 S6, kinaza-1/2 reglată de semnalul extracelular și kinaza c-Jun NH(2)-terminal, concomitent cu creșterea serinei și reducerea fosforilării tirozinei substratului receptorului de insulină-1. Aceste efecte de semnalizare au fost asociate cu fosforilarea afectată a substratului Akt 160, etapa cea mai proximală identificată în cascada canonică de semnalizare a insulinei care reglează translocația GLUT4 și absorbția glucozei. Astfel, concentrațiile excesive de TNF-alfa reglează negativ semnalizarea insulinei și absorbția glucozei în întregul corp la om.

mai mult, s-a demonstrat recent că perfuzia cu TNF-alfa crește lipoliza întregului corp cu 40%, cu o creștere concomitentă a clearance-ului FFA, dar fără modificări ale absorbției, eliberării sau oxidării FFA la nivelul mușchilor scheletici .

constatările referitoare la un efect al TNF atât asupra metabolismului glucozei, cât și a grăsimilor oferă o legătură moleculară directă între inflamația sistemică de grad scăzut și sindromul metabolic .

4. Rolurile metabolice directe ale IL-6

în ceea ce privește IL-6, rolul său în rezistența la insulină este extrem de controversat. La om, valorile IL-6 circulante pot fi sau nu asociate cu rezistența la insulină.

infuzia de IL-6 uman recombinant (rh) la oameni sănătoși în repaus nu afectează absorbția glucozei în întregul corp, membrul inferior sau țesutul adipos subcutanat sau producția endogenă de glucoză . Când pacienților cu diabet zaharat li s-a administrat o perfuzie cu rhIL-6, concentrațiile plasmatice ale insulinei au scăzut la niveluri comparabile cu cele ale vârstei și IMC (indicele de masă corporală)-au corespuns controalelor sănătoase, indicând faptul că IL-6 a sporit sensibilitatea la insulină .

studiile in vitro demonstrează că IL-6 poate induce rezistența la insulină la adipocitele izolate 3T3-L1 și la șoareci . Cu toate acestea, doza de IL-6 aplicată în ultimele studii a fost suprafiziologică și, prin urmare, probabil că nu este relevantă pentru fiziologia umană. Interesant este că șoarecii knockout IL-6 dezvoltă o toleranță scăzută la glucoză care este restabilită de IL-6. Astfel, datele acumulate sugerează că IL-6 îmbunătățește absorbția glucozei în miocite .

o serie de studii indică faptul că IL-6 îmbunătățește lipoliza, precum și oxidarea grăsimilor . În concordanță cu această idee, Wallenius și colab. 2002 a demonstrat că șoarecii cu deficit de IL-6 au dezvoltat obezitate cu debut matur și rezistență la insulină. În plus, atunci când șoarecii au fost tratați cu IL-6, a existat o scădere semnificativă a masei de grăsime corporală la IL-6 knockout, dar nu la șoarecii de tip sălbatic. Recent, am demonstrat că IL-6 a crescut viteza de perfuzare a glucozei și oxidarea glucozei fără a afecta suprimarea producției endogene de glucoză în timpul unei cleme euglicemice hiperinsulinemice la oameni sănătoși. Infuzia de rhIL – 6 la oameni sănătoși pentru a obține concentrații fiziologice de IL-6 a crescut lipoliza în absența hipertriacilgliceridemiei sau a modificărilor catecolaminelor, glucagonului, insulinei sau a oricăror efecte adverse la persoanele sănătoase, precum și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Aceste descoperiri, împreună cu experimentele pe culturi celulare care demonstrează că IL-6 singur crește semnificativ atât lipoliza, cât și oxidarea grăsimilor, identifică IL-6 ca un factor lipolitic nou.

luate împreună, este evident că studiile in vivo la om oferă puține sau deloc dovezi că IL-6 este un jucător direct în sindromul metabolic.

5. TNF / IL-6-interacțiune

de notat, în timp ce se știe că atât TNF – cât și IL-6 induc lipoliza , numai IL-6 pare să inducă oxidarea grăsimilor . Având în vedere diferitele profiluri biologice ale TNF – și IL-6 și având în vedere că TNF – poate declanșa eliberarea IL-6, o teorie susține că TNF derivat din țesutul adipos-care este de fapt „șoferul” din spatele sindromului metabolic și că TNF produs local – provoacă niveluri sistemice crescute de IL – 6.

6. Răspunsurile citokinelor la exerciții

deși un atac acut de activitate fizică este însoțit de răspunsuri care, în multe privințe, sunt similare cu cele induse de infecție și sepsis, există unele diferențe importante în răspunsul citokinelor la exerciții față de cel provocat de infecția severă . Diferența izbitoare dintre exercițiu și sepsis în ceea ce privește răspunsurile la citokine este că citokinele clasice proinflamatorii, TNF – și IL-1, în general, nu cresc odată cu exercițiile fizice.

de obicei, IL-6 este prima citokină prezentă în circulație în timpul exercițiului fizic, iar apariția IL-6 în circulație este de departe cea mai marcată și aspectul său o precede pe cea a celorlalte citokine. Nivelul IL-6 circulant crește într-un mod exponențial (de până la 100 de ori) ca răspuns la exerciții fizice și scade în perioada post-exercițiu .

luate împreună, exercițiul provoacă o creștere în primul rând a IL-6, urmată de o creștere a IL-1ra și IL-10. Răspunsul IL-6 la exercițiu a fost recent revizuit . O creștere marcată a nivelurilor circulante de IL – 6 după exerciții fizice fără leziuni musculare a fost o constatare remarcabil de consistentă. Magnitudinea cu care crește plasma IL-6 este legată de durata exercițiului, intensitatea și masa musculară implicate în munca mecanică .

7. Efectele antiinflamatorii ale IL-6

interleukina-6 este cel mai adesea clasificată ca o citokină proinflamatoare, deși datele sugerează, de asemenea, că proteinele de fază acută reglementate de IL-6 și IL-6 sunt antiinflamatoare și imunosupresoare și pot regla negativ răspunsul în fază acută .

o serie de studii au demonstrat că mușchiul de lucru produce IL-6. Astfel, biopsiile musculare obținute înainte și după exercițiu la om și șobolani demonstrează foarte puțin ARNm IL-6 în mușchiul de repaus, dar până la o creștere de 100 de ori a exercițiului muscular scheletic . În plus, s-a demonstrat că proteina IL-6 este exprimată în fibrele musculare contractante și că IL-6 este eliberat din mușchiul scheletic în timpul exercițiilor fizice . Datele sugerează că IL – 6 exercită efecte inhibitoare asupra producției de TNF-și IL-1. IL-6 inhibă producția de TNF indusă de lipopolizaharidă (LPS) atât în monocitele umane cultivate , cât și în linia monocitară umană U937 , iar nivelurile de TNF – sunt semnificativ crescute la șoarecii tratați anti – IL-6 și la șoarecii knockout cu deficit de IL-6, indicând faptul că IL-6 circulant este implicat în reglarea nivelurilor de TNF. În plus, perfuzia cu rhIL-6 inhibă creșterea indusă de endotoxină a nivelurilor circulante de TNF-la oamenii sănătoși . Mai mult, IL – 6 stimulează eliberarea receptorilor TNF solubili, dar nu IL – 1 și TNF-și pare a fi inductorul principal al proteinelor de fază acută derivate din hepatocite, dintre care multe au proprietăți antiinflamatorii.

creșterea indusă de efort a concentrațiilor plasmatice de IL-6 este urmată de creșterea concentrațiilor circulante ale citokinelor antiinflamatorii bine cunoscute, cum ar fi IL-1ra și IL-10 .

S-a sugerat că IL-6 promovează rezistența la insulină datorită observației că IL-6 plasmatic este adesea crescut la pacienții cu boli metabolice .

dintr-un punct de vedere fiziologic simplist, pare paradoxal faptul că mușchiul de lucru ar elibera un factor care inhibă semnalizarea insulinei atunci când sensibilitatea la insulină este sporită în perioada post-exercițiu imediat .

8. Efectele antiinflamatorii ale exercițiilor

o serie de studii sugerează că exercițiile fizice regulate au efecte antiinflamatorii. Studiile transversale demonstrează o asociere între inactivitatea fizică și inflamația sistemică de grad scăzut la subiecții sănătoși , la vârstnici și la pacienții cu claudicație intermitentă . Mai mult, constatarea în studiile longitudinale că antrenamentul regulat induce o reducere a nivelului CRP sugerează că activitatea fizică ca atare poate suprima inflamația sistemică de grad scăzut .

pentru a studia dacă exercițiul acut induce un răspuns antiinflamator adevărat, a fost stabilit un model de „inflamație de grad scăzut” în care am injectat o doză mică de endotoxină Escherichia coli voluntarilor sănătoși, care au fost randomizați să se odihnească sau să facă exerciții fizice înainte de administrarea endotoxinei. La subiecții în repaus, endotoxina a indus o creștere de 2 până la 3 ori a nivelurilor circulante de TNF -. În schimb, atunci când subiecții au efectuat 3 ore de ciclism ergometru și au primit bolusul de endotoxină la 2,5 ore, răspunsul TNF a fost total tocit. Mai mult, efectul exercițiului ar putea fi imitat prin perfuzarea IL-6, sugerând că IL-6 poate fi implicat în medierea efectelor antiinflamatorii ale exercițiului .

9. Concluzie

exercițiul regulat protejează împotriva bolilor asociate cu inflamația sistemică cronică de grad scăzut. Factorii induși de contracția musculară, așa-numitele miokine, pot fi implicați în medierea efectelor benefice ale exercițiilor fizice și pot juca roluri importante în protecția împotriva CNCD-urilor, care includ afecțiuni cardiovasculare, unele tipuri de cancer și diabet de tip 2. În special, efectul pe termen lung al exercițiului poate fi atribuit într-o oarecare măsură răspunsului antiinflamator provocat de un exercițiu acut, care este parțial mediat de IL-6 derivat din mușchi . Există posibilitatea ca, cu exerciții fizice regulate, efectele antiinflamatorii ale unui exercițiu acut să protejeze împotriva inflamației cronice de grad scăzut și, prin urmare, să ofere protecție împotriva rezistenței la insulină și a dezvoltării aterosclerozei, dar o astfel de legătură între efectele acute ale exercițiilor fizice și beneficiile pe termen lung nu a fost încă dovedită. Având în vedere că procesul aterosclerotic se caracterizează prin inflamație, o explicație alternativă ar fi că exercițiile fizice regulate, care oferă protecție împotriva aterosclerozei, oferă indirect protecție împotriva inflamației vasculare și, prin urmare, a inflamației sistemice de grad scăzut.

mulțumiri

Centrul de inflamație și Metabolism (CIM) este susținut de un grant de la Fundația Națională de cercetare Daneză (nr. 02-512-55). Cercetarea autorilor a fost susținută în continuare de Consiliul Danez pentru cercetări medicale și de Comisia Comunităților Europene (contractul nr. LSHM-CT-2004-005272 EXGENESIS). Centrul de cercetare musculară din Copenhaga este susținut de granturi din partea Regiunii Capitalei Danemarcei și a Universității din Copenhaga.