Eșecul Cilengitidei în glioblastomul nou diagnosticat cu promotor Mgmt metilat

de Elizabeth R. Gerstner, MD
octombrie 15, 2014

Temozolomida în combinație cu radiațiile pentru glioblastomul nou diagnosticat a fost aprobată de Administrația SUA pentru alimente și medicamente în 2005—acum aproape 10 ani—dar, din păcate, am făcut puține progrese în îmbunătățirea supraviețuirii pentru această tumoare cerebrală incurabilă. În ciuda finalizării recente a trei studii mari, randomizate de fază III, gestionarea glioblastomului nou diagnosticat rămâne o provocare terapeutică. Două dintre aceste studii recente, grupul de Oncologie Radioterapie (RTOG) 0825 și AVAglio, pacienți repartizați aleatoriu cu glioblastom nou diagnosticat la chimioradiere plus bevacizumab (Avastin) sau placebo.1,2 ambele studii nu au evidențiat o îmbunătățire a supraviețuirii globale în brațul tratat cu bevacizumab, deși AVAglio a prezentat o îmbunătățire modestă a supraviețuirii fără progresia bolii cu bevacizumab.

nevoia de studii clinice ‘inteligente’

studiul CENTRIC, raportat de Stupp și colegii din The Lancet Oncology și revizuit în acest număr al ASCO Post, Se adaugă la lista studiilor care nu au impact asupra supraviețuirii globale.3 provocarea terapeutică care a apărut în ultimii 10 ani este că biologia eterogenă subiacentă a acestor tumori (de exemplu, starea de metilare MGMT, starea mutației IDH și alți markeri moleculari necunoscuți) dictează în mare măsură comportamentul tumoral individual, iar medicamentele noastre actuale fac puțin pentru a afecta această biologie.

într-un efort de a defini mai strict caracteristicile moleculare ale glioblastomului, CENTRIC a fost efectuat la pacienții cu metilare MGMT, un marker considerat a fi atât prognostic, cât și predictiv al răspunsului la temozolomidă. Studiul a confirmat semnificația prognostică a acestui marker: pacienții au prezentat o supraviețuire globală mediană de 23,6 luni, care a fost similară cu 21.7 luni de cohortă metilată MGMT în studiul original al Organizației Europene pentru cercetare și tratament al cancerului (EORTC)/Institutul Național al Cancerului din Canada (NCIC) privind radiațiile și Temozolomida (și mai bine decât cele 14,6 luni raportate la pacienții neselectați).4

din păcate, totuși, rezultatele CENTRIC, RTOG 0825 și AVAglio sugerează că am făcut puțin pentru a devia curba de supraviețuire a subtipurilor tumorale specifice prin adăugarea de medicamente suplimentare. Pe măsură ce cunoștințele noastre despre eterogenitatea compoziției moleculare tumorale cresc, vom fi din ce în ce mai provocați să proiectăm studii clinice „inteligente” care vizează mai selectiv subtipurile tumorale specifice-Sfântul Graal evaziv al medicinei personalizate.

ce putem învăța de la CENTRIC?

poate că cea mai utilă lecție învățată de la CENTRIC a fost fezabilitatea analizei în timp util a țesutului tumoral Central. Autorii au putut evalua un impresionant 3.060 de probe tumorale din 146 de site-uri de studiu din 25 de țări fără întârziere semnificativă în începerea chimioradiației după operație. Această abilitate de a colecta și procesa rapid țesuturi sugerează că am putea fi capabili să proiectăm acele studii clinice inteligente, cu agenți direcționați într-un cadru multicentric. Având în vedere probabilitatea unor dimensiuni din ce în ce mai mici ale probelor pe măsură ce perfecționăm subtipurile tumorale, studiile colaborative multicentrice vor fi extrem de importante. CENTRIC a demonstrat că acest proces este fezabil, dar ceea ce avem nevoie acum sunt medicamente mai bune și o mai bună înțelegere a motivului pentru care medicamentele au funcționat sau nu la pacienți individuali, astfel încât să putem muta câmpul dincolo de radiații și temozolomidă.

în mod dezamăgitor, se pare că există o rațiune biologică puternică pentru adăugarea cilengitidei, un inhibitor de integrină av inkt3 și av inkt5, la chimioradiere în acest cadru. Modelele preclinice au arătat că integrinele av-inkt3 și av-inkt5 au fost exprimate pe celule de gliom și endoteliale și că integrinele au fost importante în procesele de supraviețuire celulară multiplă: proliferare, migrare, angiogeneză—toate țintele cheie ale cancerului.5-7 au existat chiar dovezi ale unei posibile sinergii între cilengitidă și radiații.8 studiile de fază I și II au sugerat îmbunătățirea supraviețuirii în comparație cu controalele istorice.9,10 cu toate acestea, în ciuda acestor rezultate promițătoare timpurii, CENTRIC nu a reușit să îmbunătățească supraviețuirea.

rațiuni biologice puternice similare și date promițătoare ale studiilor clinice timpurii au precedat studiile RTOG 0825 și AVAglio eșuate, ridicând întrebarea cum putem îmbunătăți probabilitatea de succes. O propunere a fost randomizată studii de fază II, dar acestea pot fi neplăcute pentru pacienții care se confruntă cu o boală incurabilă atunci când există un placebo sau un braț de control.

astfel, trebuie făcute mai multe lucrări inovatoare pentru a clarifica impactul biologic al subtipurilor moleculare tumorale și pentru a ne asigura că medicamentul se potrivește cu subtipul molecular. Din ce în ce mai mult, studiile de fază I și II se concentrează pe populațiile tumorale foarte selectate, ceea ce poate ajuta la rezolvarea acestei probleme. În plus, în măsura posibilului, sunt necesare studii corelative ale țesuturilor, markerilor de sânge sau markerilor imagistici de răspuns care ajută la elucidarea mecanismului biologic al răspunsului tumoral la tratament. Dacă pacienții vor participa la un studiu, sperăm că ar trebui să învățăm cât mai mult posibil din angajamentul lor. Desigur, toate acestea vin cu costuri suplimentare.

pe scurt, au existat mai multe dezamăgiri recente pentru pacienți și furnizorii de servicii medicale care îngrijesc pacienții cu glioblastom. Cu toate acestea, cu fiecare eșec, sperăm că putem face încă o jumătate de pas înainte. De exemplu, cele 3.060 de probe de glioblastom colectate în CENTRIC pot deveni un depozit de țesuturi pentru a ajuta la clarificarea eterogenității tumorii și a răspunsului asociat la terapie sau supraviețuire? În cele din urmă, avem nevoie de medicamente mai bune și acest lucru va necesita o mai bună înțelegere a complexității fiziopatologiei glioblastomului. Articol: Dr.Gerstner nu a raportat potențiale conflicte de interese.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab pentru glioblastomul nou diagnosticat. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W și colab.: bevacizumab plus radioterapie-temozolomidă pentru glioblastomul nou diagnosticat. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T și colab: Cilengitida combinată cu tratamentul standard pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat cu promotor MGMT metilat (studiu CENTRIC EORTC 26071-22072): un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T și colab.: tăcerea genei MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello l, Francolini M, Marthyn P și colab.: alfa(v)beta3 și alfa(v)beta5 expresia integrinei în periferia gliomului. Neurochirurgie 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL și colab.: controlul integrinei asupra căii de transformare a factorului de creștere-beta în glioblastom. Creier 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E și colab.: expresia integrinei alphavbeta3 în glioame se corelează cu gradul tumorii și nu se limitează la vasculatura tumorală. Patol Cerebral 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S și colab.: sensibilizarea la radiații a glioblastomului de către cilengitidă are dependență de program neprevăzută. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B și colab: Studiu de fază I / IIa privind cilengitida și Temozolomida cu radioterapie concomitentă urmată de terapie de întreținere cu cilengitidă și temozolomidă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol 2010; 28:2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen t, Hegi ME și colab. : un studiu de fază 2 de siguranță și randomizat al cilengitidei combinat cu chimioradiere pentru glioblastomul nou diagnosticat (NABTT 0306). Rac 118: 5601-5607, 2012.

Dr.Gerstner este membru al Departamentului de Neurologie, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.