deficitul Cb1C este o afecțiune recesivă autosomală rară cauzată de mutații ale genei MMACHC . Este cea mai frecventă eroare înnăscută a metabolismului vitaminei B12.
proteina mmachc defectă determină scăderea nivelurilor de adenosilcobalamină (AdoCbl) și metilcobalamină (MeCbl), cofactori pentru enzimele metilmalonil-CoA mutază și metionin sintază . MeCbl este necesar pentru metilarea intracitoplasmatică a homocisteinei în metionină de către metionină sintază. AdoCbl acționează ca un cofactor pentru metilmalonil coenzima A mutază în timpul transformării l-metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Prin urmare, semnele biologice ale bolii cblC sunt hiperhomocisteinemia cu metioninemie scăzută și acidurie metilmalonică (MMA) . Se recomandă insistent ca, în caz de suspiciune de deficiență de cblC, să se înceapă investigațiile printr-o analiză a homocisteinei plasmatice totale. Dacă homocisteina totală este crescută, trebuie colectate probe de plasmă și urină pentru determinarea MMA, metionină, folat și vitamina B12 înainte de inițierea tratamentului de urgență .
în prezent, 87 de mutații sunt identificate în gena MMACHC, dintre care mutația c.271dupa este cea mai frecvent întâlnită. Pacienții heterozigoți par să aibă o boală cu debut tardiv. Fenotipul pare a fi determinat de mutațiile mai puțin dăunătoare . Pacientul nostru, ca și alți pacienți cu TMA cu debut tardiv în deficit de cblC, este heterozigot cu mutație c.271dupa și mutație missense (c.556g > A în cazul nostru) .
în majoritatea cazurilor, boala cblC apare în primul an de viață, cu fenotip sever, inclusiv implicare neurologică, cum ar fi microcefalie, convulsii, întârziere de dezvoltare, ataxie și hipotonie, anemie megaloblastică și/sau tulburări cardiace, renale și oculare.
insuficiența renală în deficitul de cblC se datorează TMA. Etiologia leziunilor endoteliale în acest cadru rămâne în mare parte necunoscută . Hiperhomocisteinemia induce toxicitate endotelială vasculară și modificări ale proprietăților antitrombotice ale endoteliului. Interesant este că hiperhomocisteinemia izolată (adică fără hipometioninemie și/sau acidemie metilmalonică) nu a fost raportată să provoace nicio boală renală specifică în afară de tromboembolism. Posibil, anomalii biochimice suplimentare, cum ar fi acidemia metilmalonică și/sau deficiența de metionină, sunt necesare pentru a dezvolta TMA . Studii recente au arătat, de asemenea, rolul stresului oxidativ (proteine de șoc termic, ubiquitine și proteine implicate în calea glutationului). Producția crescută de specii reactive de oxigen declanșează stresul reticulului endoplasmatic și apoptoza .
boala cu debut tardiv este observată la adolescenți și adulți tineri. Este adesea un diagnostic provocator, deoarece insuficiența renală cu hemoliză este singurul semn al bolii și trombopenia poate fi absentă în acest cadru specific al TMA. În literatura de specialitate au fost raportate doar câteva cazuri de SHU legată de deficiența de cblc cu debut tardiv .
un raport recent a descris o serie de șapte pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 26 de ani cu TMA renală dovedită histologic în stabilirea deficienței cblc cu debut tardiv . Analiza histologică a arătat TMA glomerulară și arteriolară la toți pacienții cu trombi intravasculari și intraglomerulari . Histologia celor 7 pacienți a fost comparată cu cea a 16 controale cu deficit de CBLC independent de TMA: un aspect vacuolat al membranei bazale glomerulare și depuneri intense de IgM ale peretelui capilar glomerular au fost, ca și la pacientul nostru, mai marcate în cazul deficienței cblC .
tratamentul deficienței cblC se bazează pe suplimentarea care conține doze mari de vitamina B12, betaină și acid folic . Această suplimentare a îmbunătățit dramatic funcția renală la pacientul nostru, ca și în alte cazuri documentate.
particularitatea pacientului nostru a fost asocierea deficienței cblC cu prezența anticorpului anti-factor h circulant.
au existat două cazuri raportate anterior de deficiență de cblC și disfuncție alternativă a căii complementare. Primul a implicat o fetiță de 6 ani cu microangiopatie trombotică cauzată de asocierea deficienței cblC și a mutației factorului h heterozigot . Ea a fost tratată cu schimburi de plasmă și terapie cu vitamine, care a permis înțărcarea dializei, dar a fost urmată de insuficiență renală cronică persistentă. Al doilea pacient a fost un Sugar de sex masculin în vârstă de 6 luni care a avut microangiopatie cauzată de deficiența de cblC . În ciuda terapiei cu vitamine, evoluția nu a fost favorabilă cu cerința de hemodializă. Nivelul de C3 al sugarului a fost scăzut și a fost suspectată o disfuncție alternativă asociată căii complementare. Tratamentul cu Eculizumab a fost inițiat în ciuda faptului că nu au fost detectate anomalii ale căii alternative a complementului și s-a realizat înțărcarea prin dializă .
din cunoștințele noastre, acest raport de caz al deficienței cblC asociate cu anticorpul factorului H (FH) este primul documentat.
sindromul hemolitic uremic atipic asociat cu FH (Shua) apare predominant în copilărie . S-a observat o asociere puternică între autoanticorpii anti–FH și o deleție homozigotă a CFHR1 și CFHR3, care codifică complementul proteinelor legate de FH 1 și 3 . La pacientul nostru, nu s-au observat semne de activare a complementului în plasmă, nivelul antigenic CFH plasmatic a fost normal și nu s-au găsit anomalii în genele CFH, CFI, CFB, MCP și C3. Pacientul a purtat două copii ale genelor CFHR1-CFHR3.
anomaliile căii alternative a complementului ar putea coexista cu deficiența cblC printr-un mecanism dual.
la pacientul nostru, rezultatul s-a îmbunătățit dramatic cu terapia cu vitamine și eculizumab. Terapia cu Rituximab a fost prescrisă pentru tratamentul anticorpilor anti-factor H. La pacientul nostru, această strategie a permis înțărcarea eculizumabului după ce nivelurile de anticorpi anti-factor H au fost < 1000 UA/mL.
deficitul de cblC este o cauză a microangiopatiei chiar și la adultul tânăr și poate fi evidențiat prin insuficiență renală izolată în absența trombopeniei. Incidența sa este probabil subestimată și homocisteina trebuie măsurată la pacienții cu Shua . TMA cu afectare renală poate avea o combinație complexă de factori de risc, inclusiv autoanticorpi anti-FH în prezența deficienței cblC.