raport de caz
anul: 2015 / volumul: 63 / Numărul: 2 / Pagina : 220-222
deficit de citrină: O cauză tratabilă a psihozei acute la adulți
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes h Oktoberle2, V Oktobronique R Oktoberacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar c Verma1
1 Centrul de Genetică Medicală, spitalul Sir Ganga Ram, New Delhi, India
2 Divizia de Metabolism, Spitalul Universitar pentru copii, Zurich, Elveția
3 Departamentul de științe ale sănătății, Departamentul de Pediatrie, Facultatea de științe Medicale, Universitatea din Fukui, Fukui, Japonia
| Data publicării Web | 5-Mai-2015 |
adresă de corespondență:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Centrul de Genetică Medicală, spitalul Sir Ganga Ram, Rajinder Nagar ,New Delhi
India 
sursa de sprijin: niciuna, Conflict de interese: niciuna
DOI: 10.4103 / 0028-3886.156285
| ” rezumat |
deficitul de citrină este o tulburare genetică autosomală recesivă cauzată de un defect al antiporterului mitocondrial aspartat/glutamat, citrin. Tulburarea se manifestă fie ca colestază intra-hepatică neonatală, fie apare la vârsta adultă cu hiperamonemie recurentă și tulburări neuropsihiatrice. Are o prevalență ridicată în populația din Asia de Est, dar este de fapt pan-etnică. Raportăm cazul unui pacient de sex masculin de 26 de ani care prezintă episoade de comportament neuro-psihiatric anormal asociat cu hiperamonemie, care a fost diagnosticat cu deficit de citrină. Secvențierea genei SLC25A13 a dezvăluit două mutații noi, o singură ștergere a perechii de baze, c. 650delt (p.Phe217Serfs*33) în exonul 7 și o mutație missense, c. 869t>C (p.Ile290Thr) în exonul 9. Confirmarea diagnosticului a permis stabilirea managementului adecvat. Acesta din urmă este o condiție prealabilă esențială pentru obținerea unui prognostic bun, precum și pentru consilierea familială.
cuvinte cheie: deficit de citrină; hiperamonemie; India; psihoză organică; gena SLC25A13
cum se citează acest articol:
Bijarnia-Mahay S, H Unqqcberle J, R Xqcfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Deficitul de citrină: o cauză tratabilă a psihozei acute la adulți. Neurol India 2015;63:220-2
cum se citează această adresă URL:
Bijarnia-Mahay S, H Oquxberle J, R Oquxfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Deficitul de citrină: o cauză tratabilă a psihozei acute la adulți. Neurol India 2015; 63: 220-2. Disponibil de la: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” Introducere |  |
deficitul de citrină (CTLN2) este o tulburare moștenită autosomală recesivă cauzată de un defect al antiporterului mitocondrial aspartat/glutamat, citrin, codificat de gena SLC25A13. Se manifestă ca trei fenotipuri clinice: (i) colestază intra-hepatică neonatală (colestază intra-hepatică neonatală datorată deficitului de citrină, NICCD); (ii)formă adultă cu hiperamonemie recurentă și manifestări neuropsihiatrice (citrullinemie tip 2, CTLN2); și (iii) forma copilăriei cu eșecul de a prospera și dislipidemia cauzată de deficiența de citrină (FTTDCD).
transportorul citrinei (izoforma 2 purtătoare de aspartat-glutamat de tip hepatic) joacă un rol în diferite căi metabolice, inclusiv glicoliza aerobă, gluconeogeneza, ciclul ureei și sinteza proteinelor și nucleotidelor. ,, Rolul său principal este de a transporta aspartatul din mitocondrii în citosol în schimbul glutamatului. , Acest lucru duce la afectarea ureagenezei, deoarece aspartatul, fiind un substrat al argininosuccinat sintetazei, lipsește, rezultând acumularea de citrulină, precum și amoniac.
deficitul de citrină a fost descris pentru prima dată la pacienții din Japonia, unde prevalența sa este foarte mare. Frecvențele estimate ale homozigoților SLC25A13 raportate de Lu și colab. au fost unul din 17.000 în China, unul din 19.000 în Japonia și unul din 50.000 în Coreea. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri și din Vietnam, Israel, Republica Cehă, Statele Unite și Anglia. Până în prezent, nu a fost publicat niciun raport din India sau de origine indiană. Pacienții adulți manifestă adesea simptome legate de această deficiență după un aport de alcool și zahăr, un aport de medicamente și/sau după o intervenție chirurgicală. Raportăm cazul unui pacient de sex masculin în vârstă de 26 de ani care prezintă episoade de comportament neuropsihiatric anormal acut asociat cu hiperamonemie și confirmat că are deficit de citrină prin studii genetice moleculare.
| ” raport de caz | |
un pacient de sex masculin în vârstă de 26 de ani a prezentat Departamentului de urgență cu somnolență acută și episoade frecvente de comportament bizar de la 6 săptămâni. Episodul inițial a început cu letargie excesivă și somnolență. În timpul acestui episod, el a arătat un comportament bizar, inclusiv delir, și un râs și o agresiune necorespunzătoare. Nu a putut fi recunoscut niciun factor declanșator, în special febră, traume, stres sau intoxicație. Episoadele de comportament neuropsihiatric anormal au devenit recurente cu un model de ceară și scădere. În timpul unuia dintre episoade, crizele tonico-clonice generalizate au avut loc cu delir și a fost internat la locul său natal din Bengalul de Vest. Când a dezvoltat o depresie suplimentară în sensorium, a fost mutat într-un centru de îngrijire terțiară. Electroencefalografia (EEG) la acel moment a arătat descărcări generalizate și activitate excesivă a undelor delta, dar tomografia computerizată a creierului și scanările imagistice prin rezonanță magnetică au fost normale, la fel ca electrocardiograma, radiografia toracică, ultrasunetele abdominale și numărul complet de sânge de rutină, testele funcției hepatice și renale, electroliții și estimarea glucozei și a hormonilor tiroidieni. Porfirinele din urină au fost negative. Studiul lichidului cefalorahidian a fost negativ pentru infecție. Amoniacul plasmatic efectuat după toate testele de mai sus a fost de 298 MMC/L (normal <35). Apoi a fost trimis la centrul nostru pentru evaluare și management suplimentar.
la internare, parametrii săi Vitali au fost menținuți, dar senzoriul său a fost deprimat; elevii constrânși bilateral, dar de dimensiuni egale, au fost observați fără deficit neurologic focal. Tonusul muscular și reflexele erau normale la toate cele patru membre. Restul examenului clinic nu a fost remarcabil.
la cercetări suplimentare pentru a determina cauza encefalopatiei, investigațiile legate de ficat, inclusiv markerii virali și testele pentru boala Wilson, au fost normale. Amoniacul seric a fost doar ușor crescut (48 MMC/L). Nivelurile plasmatice de aminoacizi au fost normale. La o dietă normală, starea sa generală sa îmbunătățit marginal.
în ziua a 8-a de internare, pacientul a devenit somnolent și a încetat să mai răspundă la comenzile verbale. Semnele vitale erau stabile. Nivelurile de amoniac au crescut la 350 de centimoli / L. s-a adăugat benzoat de sodiu (250 mg/kg/zi în trei doze divizate) pentru detoxifierea amoniacului. Screeningul Metabolic cu spectrometrie de masă tandem a evidențiat un nivel crescut al citrulinei plasmatice (376 xqtmol/L; normal 6-36 xqtmol/L), cu valori normale ale acidului argininosuccinic, metioninei, glutaminei și argininei. Profilul biochimic a fost sugestiv fie pentru citrullinemie de tip 1 (deficit de argininosuccinat sintetază), fie pentru un deficit de citrină, bazat pe creșterea ușoară a citrulinei plasmatice. Studiile genetice moleculare au fost efectuate prin secvențierea genei SLC25A13. A dezvăluit două noi mutații heterozigote: o singură ștergere a perechii de baze, c. 650delt (p.Phe217Serfs*33) în exonul 7 și o mutație missense, c. 869t>C (p.Ile290Thr) în exonul 9 . În timp ce mutația p.Phe217Serfs * 33 este, după toate probabilitățile, mutația cauzatoare de boală datorită introducerii unei opriri timpurii a traducerii, mutația p.Ile290Thr este, de asemenea, prezisă a fi boala care provoacă o predicție in silico (de exemplu, http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
 |
Figura 1: cromatograma care arată nucleotidele care înconjoară locul celor două mutații găsite la pacient. Panourile A și C arată situația de tip sălbatic, în timp ce panoul B arată schimbarea cadrului cauzată de ștergerea unei singure perechi de baze, c.650delt (p.Phe217Serfs*33) în exon 7. Panoul D prezintă romanul mutație heterozigotă missense, c. 869T> C (p.Ile290Thr) în exonul 9. Săgețile indică poziția exactă a mutațiilor Click aici pentru a vizualiza |
starea generală a pacientului s-a îmbunătățit treptat prin modificarea dietei sale și a fost externat din spital cu sfatul de a lua o dietă bogată în proteine și grăsimi, dar cu un conținut scăzut de carbohidrați și de a suplimenta dieta cu L-arginină. La doi ani de la diagnostic, el rămâne stabil, fără alte crize.
| ” discuție | |
caracteristicile clinice tipice ale deficitului de citrină la adulți includ simptome neuropsihiatrice, cum ar fi delirul nocturn, agresivitatea, iritabilitatea, hiperactivitatea, iluziile, dezorientarea, neliniștea, somnolența, pierderea memoriei, tremurul, convulsiile convulsive și coma; moartea poate rezulta din edemul cerebral. Aceste simptome sunt, după toate probabilitățile, legate de nivelurile ridicate de amoniac și glutamină din creier. Factorii declanșatori tipici sunt modificările dietei, precum și bolile intermitente. Managementul dietetic rămâne pilonul principal al terapiei, regimul recomandat fiind restricționarea carbohidraților și o creștere a conținutului de proteine și grăsimi (raportul proteine: grăsimi: carbohidrați sau PFC 19%:44%:37%), așa cum a fost recomandat pentru pacienții japonezi. Această dietă, săracă în carbohidrați și bogată în proteine și grăsimi, este în contrast cu dieta administrată în toate celelalte tulburări hiperamonemice și în encefalopatia hepatică, unde restricția proteinelor împreună cu o dietă bogată în carbohidrați sunt pilonul principal al managementului dietetic. Pacienții cu deficit de citrină au o afecțiune inerentă pentru alimentele bogate în proteine și grăsimi și au o aversiune față de alimentele bogate în carbohidrați. Pacientul nostru a fost probabil sănătos până la criză din cauza obiceiurilor sale alimentare inerente.
transplantul de ficat rămâne cea mai reușită terapie pentru deficiența de citrină. Acest tratament poate fi evitat în mod ideal prin utilizarea unor precauții dietetice adecvate și stricte. Suplimentarea cu arginină este o modalitate eficientă de reducere a nivelului de amoniac din sânge, deoarece ajută la menținerea ciclului de uree. Piruvatul de sodiu a fost, de asemenea, încercat și remarcat ca fiind eficient în mai multe cazuri.
diagnosticul deficitului de citrină, deși rar, este important, deoarece managementul său este exact opusul celui pentru alte tulburări ale ciclului ureei. Tratarea hiperamonemiei printr-o restricție proteică se va dovedi inevitabil fatală în această afecțiune. Mai mult, mulți adulți sunt admiși în unitatea de terapie intensivă pentru encefalopatie cu presiune intracraniană crescută (datorită hiperamonemiei). În aceste condiții, terapia cu glicerol este adesea administrată, ceea ce s-a dovedit a fi în detrimentul acestor pacienți. Acest lucru se datorează faptului că glicerolul crește raportul NADH+/NAD în citosolul hepatocitelor, producând tulburări metabolice suplimentare, ducând la leziuni hepatocelulare crescute, encefalopatie și uneori moarte.
acest raport de caz evidențiază necesitatea de a menține un indice ridicat de suspiciune la adulții cu encefalopatie inexplicabilă, cu sau fără hiperamonemie, și de a include analiza amoniacului în protocolul de screening, deoarece atingerea unui diagnostic precoce este de o importanță capitală pentru un rezultat bun al pacientului. Acesta este primul pacient din India raportat că are deficit de citrină, subliniind în continuare faptul că această tulburare este cu adevărat pan-etnică.
| ” confirmare | |
autorii ar dori să-i mulțumească Dr. Anil Arora, Consultant Senior gastroenterolog, Spitalul Sir Ganga Ram pentru trimiterea cazului și pentru asistență în gestionarea cazului. Lucrările privind tulburările ciclului ureei sunt susținute de Fundația Națională Elvețiană pentru științe (grant 310030_153196 către JH).
| ” Referințe | |
|
Saheki T, Kobayashi K. Deficitul de purtător de glutamat de aspartat mitocondrial (citrină) ca cauză a Citrullinemiei de tip II cu debut adult (CTLN2) și a hepatitei neonatale idiopatice (NICCD). J Hum Genet 2002; 47:333-41.
|
|
|
Kobayashi K, Saheki T, Song YZ. Deficit De Citrină. 2005 septembrie 16 . În: Pagon RA, Adam MP, Amemiya A, Ardinder HH, Bean LJH, pasăre TD, Dolan C, Fong C-T, Smith RJH, Stephens K, Wallace SE, editori. GeneReviews-ul. Seattle( WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2015. Disponibil de la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181.
|
|
|
Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Nishi I, Yasuda T, Yamaguchi N, și colab. Patogeneza și fiziopatologia deficienței citrinei (un purtător de glutamat de aspartat mitocondrial). Metab Brain Dis 2002; 17: 335-46.
|
|
|
Lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata a, Iijima M, Li MX și colab. Frecvența și distribuția în Asia de Est a 12 mutații identificate în gena SLC25A13 a pacienților japonezi cu deficit de citrină. J Hum Genet 2005; 50: 338-46.
|
|
|
Cantece YZ, Zhang ZH, Lin WX, Zhao XJ, Deng M, Ma il, și colab. Analiza genei SLC25A13 în deficitul de citrină: șaisprezece mutații noi la pacienții din Asia de Est și distribuția mutațiilor într-o cohortă pediatrică mare din China. PLoS Unul 2013; 8:e74544.
|
|
|
Fukushima K, Yazaki M, Nakamura M, Tanaka I, Kobayashi K, Saheki T, și colab. Terapia dietetică convențională pentru hiperamonemie este riscantă în tratamentul encefalopatiei hepatice asociate cu deficiența de citrină. Med Intern 2010; 49:243-7.
|
|
|
Kimura N, Kubo N, Narumi s, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, și colab. Transplantul hepatic versus tratamentul conservator pentru citrullinemia de tip II cu debut adult: experiența noastră și o revizuire a literaturii. Transplant Proc 2013; 45:3432-7.
|
|
|
Yazaki M, Ikeda s, Kobayashi K, Saheki T. abordări terapeutice pentru pacienții cu citrullinemie de tip II cu debut adult (CTLN2): eficacitatea tratamentului cu dietă cu conținut scăzut de carbohidrați și piruvat de sodiu. Rinsho Shinkeigaku 2010; 50: 844-7.
|
|
|
Yazaki M, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S. risc de encefalopatie agravată după terapia intravenoasă cu glicerol la pacienții cu Citrullinemie de tip II cu debut adult (CTLN2). Med Intern 2005; 44:188-95.
|
cifre
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||