Iată ce se știe despre celastrol, salutat pe scară largă în 2015 pentru efectele sale puternice anti-obezitate. Este derivat din rădăcinile zeului tunet vine. Crește sensibilitatea creierului la leptină, hormonul care semnalează că am mâncat suficient. A redus consumul de alimente cu aproape 80% la șoarecii obezi, producând până la o pierdere în greutate de 45%. Acum se află în studiile clinice de fază 1 efectuate de ERX Pharmaceuticals; studiile de fază 2 sunt programate să înceapă în acest an.
ceea ce nu a fost cunoscut este modul în care celastrolul face creierul mai sensibil la leptină. Un studiu în medicina naturii de astăzi oferă în sfârșit un răspuns.
o echipă condusă de Umut Ozcan, MD, în Divizia de endocrinologie de la Spitalul de copii din Boston, a identificat inițial celastrolul printr-un ecran de peste 1.000 de compuși. Ozcan a fondat ulterior ERX pentru a lua celastrol și alți sensibilizatori de leptină în dezvoltarea clinică.
acum, Ozcan și colegii săi arată că celastrol funcționează printr-o cale de semnalizare pro-inflamatorie, prin creșterea cantităților unui receptor numit IL1R1. Acest receptor, care primește semnale de la citokina interleukina 1, este, în esență, portarul acțiunilor metabolice ale celastrolului, a constatat studiul.
acesta este un nou capitol pentru înțelegerea reglementării foametei.
„dacă eliminați IL1R1, efectele sensibilizante la leptină și anti-obezitate ale celastrolului au dispărut complet”, spune Ozcan, investigatorul principal al studiului.
șoarecii cu deficit de IL1R1 au pierdut, de asemenea, celelalte beneficii metabolice ale celastrolului, care includ reducerea rezistenței la insulină și a diabetului de tip 2.
inflamația este bună?
științific, constatarea pare oarecum surprinzătoare. Stimulii inflamatori-citokine sau activarea căilor de semnalizare inflamatorii — s-a crezut că ajută la dezvoltarea obezității și a diabetului de tip 2.
dar studiile publicate de echipa lui Ozcan în Nature Medicine (2011) și Cell (2017) sugerează că relația dintre inflamație și obezitate este mai complexă decât s-a apreciat anterior. Aceste studii au arătat că semnalizarea inflamatorie este de fapt benefică și necesară pentru menținerea homeostaziei glucozei în control. De fapt, leptina în sine este o citokină pro-inflamatorie, notează Ozcan.
„cred că cascadele de semnalizare inflamatorie au fost considerate în mod greșit drept țapul ispășitor al cercetării obezității și diabetului”, spune el. „Dimpotrivă, munca noastră a arătat că este probabil disfuncția căilor de semnalizare pro-inflamatorii care contribuie la dezvoltarea obezității și a diabetului de tip 2. Problema este că organismul devine rezistent la semnalizarea citokinelor, mai degrabă decât acțiunea citokinelor fiind problema.”
în orice caz, cercetătorii cred că ar putea fi posibil să se utilizeze semnalizarea citokinelor, prin ILR1, pentru a ne modifica metabolismulși pentru a ne ajuta să slăbim.
găsirea IL1R1
echipa lui Ozcan a identificat rolul ILR1 printr-o abordare treptată. Cercetătorii au investigat mai întâi modul în care celastrolul modifică expresia genelor în hipotalamus, partea creierului în care leptina își face semnalizarea. Ei au creat trei grupuri: șoareci slabi, șoareci obezi prin supraalimentare și șoareci care erau obezi deoarece nu aveau receptori de leptină funcționali.
analizând ARN – ul din hipotalamus în fiecare grup, Ozcan și colegii săi au creat o listă de gene a căror reglare în sus sau în jos ar putea explica în mod plauzibil efectele celastrolului.
în cele din urmă, căutarea lor s-a redus la gene modificate la șoarecii obezi care și-au păstrat receptorii de leptină. IL1R1 a ajuns în partea de sus a listei.
ascultarea leptinei
până în prezent, celastrol produce rezultate încurajatoare de pierdere în greutate în studiile clinice în stadiu incipient. Dar dacă în cele din urmă eșuează, constatarea IL1R1 ridică noi căi potențiale de explorat.
„vom investiga acum ce upregulates IL1R1,” saysOzcan. „Ar putea duce la dezvoltarea de noi molecule pentru tratamentul obezității și a bolilor asociate. Acesta este un nou capitol pentru înțelegerereglementarea foametei.”
Xudong Feng, PhD, și Dongxian Guan, PhD, de la Divizia de endocrinologie de la Spitalul de copii din Boston au fost co-primii autori ai lucrării. Studiul a fost finanțat de Departamentul de Medicină de la Boston Children ‘ s Hospital, Institutul Național de sănătate și fidelitate Biosciences Research Initiative. Ozcan este fondator științific, acționar și membru al Consiliului de administrație al ERX Pharmaceuticals.