complicațiile anticoagulării citratului regional: acumulare sau supraîncărcare?

anticoagularea este necesară în timpul terapiei de substituție renală continuă (CRRT) pentru a menține permeabilitatea circuitului. Heparina a fost în mod istoric alegerea standard pentru anticoagulare . Din păcate, de teama complicațiilor hemoragice, heparina este adesea administrată în doze sub-terapeutice și frecvent întreruptă pentru proceduri. Anticoagularea rezultată este de obicei insuficientă, ducând la o durată de viață slabă a filtrului .

anticoagularea regională cu citrat (RCA) este o alternativă atrăgătoare, deoarece oferă anticoagulare excelentă în circuit fără a crește riscul de sângerare . În studiile controlate randomizate și meta-analize, s-a demonstrat că RCA crește durata de viață a filtrului și scade rata complicațiilor, întreruperilor terapiei și costurilor în comparație cu heparina. RCA a fost utilizat în centre terțiare mari, cu rate de complicații foarte mici . RCA este acum recomandată ca strategie de anticoagulare de primă linie pentru CRRT la pacienții fără contraindicații .

având în vedere aceste recomandări, RCA este probabil să fie adoptată treptat într-un număr tot mai mare de centre, inclusiv spitale mai mici și non-academice cu mai puțină experiență cu CRRT. Implementarea RCA necesită protocoale deosebit de stricte și instruire specifică atât a personalului medical, cât și a personalului medical. Într-adevăr, RCA neguidată ar putea duce la complicații potențial dezastruoase care compensează beneficiile sale potențiale. Literatura publicată în prezent ar putea duce la o anumită confuzie în ceea ce privește interpretarea complicațiilor RCA, în special în ceea ce privește dereglările acido-bazice.

acest punct de vedere își propune să ofere clarificări cu privire la tulburările acido-bazice asociate citratului și gestionarea acestora la noptieră. În special, autorii doresc să propună o distincție clară între acumularea citratului și supraîncărcarea citratului, două noțiuni interconectate, care sunt în mod obișnuit confundate.

principii generale

principiile anticoagulării citratului

citratul (C6h5o7) este un acid organic. Este utilizat în mod obișnuit ca anticoagulant ca citrat trisodic și, pentru produsele din sânge stocate, ca citrat acid dextroză (ACD). Proprietățile anticoagulante ale citratului sunt legate de afinitatea sa ridicată pentru ionul de calciu bivalent (ca++). Adăugarea citratului în sânge are ca rezultat formarea complexelor citrat–calciu (CCC), scăzând efectiv nivelul calciului liber ionizat. Magneziul ionizat este, de asemenea, chelat de citrat, dar într-o măsură mai mică. Deoarece calciul este un co-factor obligatoriu al majorității enzimelor cascadei de coagulare, scăderea mediată de citrat a nivelurilor plasmatice de calciu sub 0.35 mmol/l are ca rezultat o anticoagulare foarte eficientă (Fig. 1) .

au fost propuse și testate numeroase protocoale pentru RCA . Acestea diferă în funcție de tipul soluției (ACD, citrat trisodic, soluții de citrat diluat) și modalitatea CRRT (hemofiltrare veno-venoasă continuă (CVVH), hemodializă veno-venoasă continuă (CVVHD), hemodiafiltrare veno-venoasă continuă (CVVHDF)). Toate aceste protocoale necesită administrarea pre-filtrată a unei soluții de citrat la doza necesară pentru a ajunge la aproximativ 3 până la 4 mmoli de citrat pe litru de sânge în circuit. O astfel de doză este de obicei suficientă pentru a reduce calciul ionizat la intervalul țintă (0,2 până la 0,35 mmol/l conform protocolului utilizat). Calciul Post-filtru este monitorizat pentru a asigura anticoagularea adecvată și pentru a permite ajustarea dozei de citrat conform modelelor predefinite. În mașinile actuale CRRT, rata de administrare a citratului este cuplată cu fluxul sanguin, minimizând riscul de variație a concentrației de citrat. O soluție de clorură de calciu trebuie administrată fie la capătul circuitului, fie direct printr-o linie centrală separată pentru a compensa pierderea de calciu în efluent sub formă de CCC (Fig. 2). Rata de reinfuzie a calciului este ajustată în funcție de nivelul sistemic de calciu ionizat măsurat secvențial (care vizează intervalul fiziologic). După faza de inițiere, trebuie efectuată monitorizarea regulată (la fiecare 6 ore) a nivelurilor de calciu post-filtru, sistemic și total (cu calculul raportului total/ionizat). Deoarece, în funcție de compoziția fluidelor dializate/de înlocuire utilizate, ar putea fi necesară și suplimentarea magneziului, se recomandă, de asemenea, monitorizarea zilnică a nivelului seric de magneziu.

clearance-ul citratului și metabolismul

așa cum este descris în Fig. 2, o mare parte din CCC este îndepărtată prin hemofiltru . Clearance-ul CCC este foarte mare (până la 60%) datorită greutății lor moleculare scăzute (298 Daltoni) asociate cu hidrosolubilitatea lor ridicată conferită de sarcina negativă a unui radical carboxilat liber. Coeficientul lor de cernere este de 1,0. Clearance-ul trebuie menținut cât mai mare posibil pentru a minimiza administrarea de citrat la pacient. Acest clearance crește odată cu fluxul de dializat (cu cât este mai mare fluxul de dializat, cu atât este mai mare clearance-ul). În modurile convective, clearance-ul citratului depinde de fluxul de filtrare (cu cât este mai mare fluxul de filtrare, cu atât este mai mare clearance-ul). CCC care nu sunt îndepărtate prin hemofilter se întorc la pacient. Acestea sunt metabolizate în ficat, mușchi și rinichi care se încadrează în ciclul Krebs (acid citric). În condiții normale, timpul de înjumătățire al citratului este de aproximativ 5 minute. Procesul generează energie (2,48 kj sau 593 calorii pe mmol de citrat), eliberează ioni de sodiu și calciu .

citratul și echilibrul acido-bazic

consecințele acido-bazice ale RCA sunt adesea reduse la generarea de bicarbonat prin metabolismul citratului. Din păcate, această simplificare este inexactă și înțelegerea corectă a efectului citratului asupra echilibrului acido-bazic necesită utilizarea abordării globale a lui Stewart . Pe scurt, conform acestei abordări, pH-ul sângelui este determinat în principal de trei variabile: PaCO2, diferența puternică de ioni (SID) și concentrația slabă a acizilor. Citratul aparține categoriei de acid slab și efectul său ar trebui să fie acidificarea semnificativă a unei soluții. Cei trei radicali carboxilați ai săi au valori PKA respective de 5,21, 4,28 și 2,92 la 25 c) . Cu toate acestea, în plasmă, cu excepția cazului în care nivelul de calciu este extrem de scăzut (la niveluri incompatibile cu viața), Citratul este prezent doar sub formă de CCC. În această formă, capacitatea sa de acidifiere este limitată prin legarea calciului ionizat la doi carboxilați adiacenți, lăsând o singură sarcină anionică reziduală (Fig. 3). Prin urmare, CCC circulant duce la o acidificare plasmatică ușoară. În condiții normale, acest efect este neglijabil, deoarece CCC sunt eliminate rapid din sânge.

cu toate acestea, impactul acido-bazic al RCA nu se limitează la efectul citratului în sine. Într-adevăr, compoziția și cantitatea de lichid de dializă/substituție utilizate sunt de o importanță majoră. Multe soluții de citrat au un conținut ridicat de sodiu (trei Na+ pentru o moleculă de citrat). Această administrare netă de sodiu tinde să crească SID-ul plasmatic, ducând la alcalinizarea plasmatică.

în general, când catabolismul citratului este normal, RCA duce la alcalinizarea plasmatică. Acest efect alcalinizant este maxim cu soluții de citrat trisodic și mai puțin marcat cu soluții ACD (care au un conținut scăzut de sodiu). Într-o oarecare măsură, această alcalinizare este de dorit, deoarece tamponează leziunile renale acute asociate-acidoză și normalizează pH-ul. după cum sa discutat în secțiunile ulterioare, în unele situații clinice în care catabolismul citrat este afectat semnificativ, CCC tind să se acumuleze, generând o acidoză ușoară.

acumularea de citrat și diagnostice alternative

acumularea de citrat este o complicație temută și potențial letală a RCA. Din fericire, atunci când se respectă un protocol strict, acesta este rar întâlnit . Pentru a evita întreruperile inutile ale terapiei, este esențial ca clinicianul să distingă acumularea de citrat de alte situații care duc la perturbarea acido-bazică în timpul RCA: supraîncărcarea netă a citratului și livrarea insuficientă a citratului trisodic. Principalele diferențe dintre aceste entități sunt rezumate în tabelul 1.

acumularea citratului

capacitatea organismului de a metaboliza Citratul este saturabilă (Fig. 4). Dacă administrarea citratului depășește această capacitate, citratul rezidual, sub formă de CCC, rămâne în sânge. În absența unui test disponibil în mod obișnuit pentru nivelul sanguin al citratului, acumularea de citrat poate fi suspectată numai prin semne indirecte. Cel mai fiabil semn pentru acumularea citratului este probabil un raport crescut de calciu total/ionizat (ca/ca++). Într-adevăr, o creștere a acestui raport demonstrează o creștere a nivelului seric al calciului legat de anioni, care în contextul RCA este aproape sinonim cu CCC circulant. O valoare-limită de 2,5 este de obicei recunoscută ca indicativă a acumulării semnificative, dar o tendință către această valoare este foarte indicativă a acumulării continue.

alte semne sunt observate frecvent în timpul acumulării de citrat. Aceste semne nu trebuie considerate criterii de diagnostic, ci reprezintă semne de avertizare a acumulării potențiale de citrat. Dintre acestea, o creștere a necesităților de substituție a calciului ar putea sugera absența eliberării de calciu legate de CCC și ar trebui să solicite o atenție deosebită din partea clinicienilor. În acumularea evidentă de citrat, se observă de obicei hipocalcemie, ceea ce poate duce la complicații severe. În mod similar, recurența acidozei metabolice cu decalaj anionic ridicat și creșterea concentrațiilor serice de lactat sunt, de asemenea, frecvent observate concomitent cu acumularea de citrat. Se consideră că aceste anomalii nu sunt secundare acumulării citratului în sine, ci mai degrabă unui proces primar comun care afectează ciclul acidului tricarboxilic, reducând metabolismul citratului și limitând metabolismul piruvatului care duce la generarea lactatului. CCC acumulat participă la decalajul anionic ridicat, precum și la un decalaj ionic puternic. Consecințele fiziopatologice ale acumulării CCC sunt prezentate în Fig. 5.

suprasarcină citrat Net

suprasarcină citrat Net este o complicație comună, benignă și ușor de gestionat a RCA. Supraîncărcarea citratului este o situație în care capacitatea organismului de a metaboliza citratul nu este atinsă și toate complexele citrat–calciu sunt metabolizate (Fig. 4). Sarcina netă concomitentă a ionilor de sodiu duce la alcalinizarea plasmatică printr-un SID crescut. Nu se observă o creștere a calciului total/ionizat, iar nivelurile de calciu ionizat rămân normale. Supraîncărcarea netă cu citrat este un semn al administrării excesive de citrat sau, mai frecvent, al clearance-ului scăzut în hemofilter.

administrarea insuficientă de citrat trisodic

administrarea insuficientă de citrat trisodic este o situație în care sarcina alcalotică administrată pacientului este insuficientă pentru a atenua în mod adecvat acidoza acută asociată leziunilor renale, rezultând acidoză metabolică reziduală. Acest lucru se poate întâmpla dacă fluxul sanguin este setat prea scăzut proporțional cu fluxul dializat.

în această situație, acidoza metabolică observată nu trebuie interpretată ca rezultat al acumulării de citrat. Dimpotrivă, răspunsul adecvat ar trebui să fie creșterea fluxului sanguin sau scăderea fluxului de dializat. Elementele cheie aici sunt raportul normal total / ionizat de calciu și rata de substituție a calciului.

situații cu risc de acumulare de citrat sau suprasarcină netă

unele situații duc la creșterea cantității de citrat sau la scăderea capacității de metabolizare. În funcție de amploarea acestui proces și de capacitatea pacientului de a metaboliza CCC, poate duce la acumularea de citrat sau la supraîncărcarea netă (Fig. 4).

administrarea excesului de citrat la pacient

poate apărea o perfuzie accidentală cu exces de citrat în cazul configurării incorecte a circuitului (de exemplu,administrarea de citrat post-filtru) sau administrarea de citrat atunci când pompa de sânge este oprită. Aceste probleme sunt acum puțin probabile cu dispozitivele CRRT de nouă generație cu module citrate încorporate concepute pentru a preveni erorile de manipulare și pentru a crește siguranța. În special, administrarea citratului este cuplată cu pompa de sânge. Astfel de dispozitive folosesc tuburi și conexiuni specifice, precum și coduri de culoare, minimizând riscul de erori în timpul configurării și utilizării circuitului.

îndepărtarea citratului la nivelul hemofilterului poate fi afectată, rezultând o livrare excesivă de citrat către pacient. O astfel de problemă poate apărea în modul CVVH când rata de ultrafiltrare este setată prea mică sau în modul CVVHD când este setată o rată de dializă insuficientă. Aceste complicații trebuie prevenite prin respectarea unui protocol strict. Pierderea rapidă a clearance-ului la nivelul filtrului este observată ocazional la unii pacienți cu înfundarea precoce a membranelor. În astfel de situații, livrarea de citrat a pacientului este mai mare decât se aștepta de modelul matematic care conduce pompele și poate apărea supraîncărcarea. În acest caz, este necesară înlocuirea rapidă a circuitului. De remarcat, este puțin probabil ca o astfel de situație să apară în modul CVVH, deoarece înfundarea timpurie ar fi identificată printr-o presiune transmembranară crescută.

majoritatea acestor situații pot fi prevenite prin educație medicală și medicală, iar frecvența lor ar trebui să scadă odată cu creșterea experienței.

scăderea metabolizării citratului

în unele situații metabolizarea citratului este scăzută (Fig. 4b). Capacitatea unui pacient de a metaboliza Citratul este un proces dinamic în funcție de caracteristicile inițiale și de starea hemodinamică, precum și de funcția mitocondrială. Prin urmare, astfel de situații sunt dificil de prezis a priori, dar unele grupuri de pacienți trebuie considerate la risc.

pacienții cu insuficiență hepatică acută sau insuficiență hepatică acută pe cronică au fost descriși în mod clasic ca având o capacitate scăzută de metabolizare a citratului. Cu toate acestea, literatura recentă a sugerat că majoritatea pacienților aflați în aceste situații ar putea procesa citratul oricum și că markerii clasici ai funcției hepatice au fost predictori slabi ai riscului de acumulare a citratului . Așa cum este descris în Fig. 4b, capacitatea acestor pacienți de a metaboliza citratul nu este nulă, ci pur și simplu a scăzut. Prin urmare, un protocol asociat cu administrarea scăzută de citrat (doze normale sau ușor reduse asociate cu clearance-ul crescut) la pacient este probabil să fie tolerat în majoritatea situațiilor.

este probabil ca pacienții cu șoc circulator să aibă o cantitate scăzută de oxigen în celulele cu activitate scăzută a ciclului Krebs datorită activității reduse a lanțului oxidativ mitocondrial. În mod similar, unele intoxicații frecvent întâlnite (biguanide (de ex. metformină), ciclosporină, paracetamol, tricloretilenă sau propofol) poate duce la blocarea mitocondrială și la scăderea capacității de metabolizare a citratului . În aceste situații, este probabilă o scădere tranzitorie a capacității de metabolizare a citratului.

deoarece toate aceste situații sunt de obicei asociate cu niveluri serice crescute de lactat, o astfel de măsurare este un indicator important al capacității organismului de a metaboliza citratul. Cu toate acestea, rămâne de stabilit pragul de lactat peste care RCA nu ar trebui utilizat.

Management

când se suspectează fie acumularea de citrat, fie supraîncărcarea, sarcina netă de citrat administrată în cele din urmă pacientului trebuie redusă rapid. Conform protocolului utilizat, acest lucru poate fi obținut fie prin 1) scăderea debitului sanguin (scade aportul prin fluxul sanguin–cuplarea citratului) sau 2) creșterea ratei de dializat (CVVHD) sau a ratei de filtrare (CVVH) (crește îndepărtarea), sau 3) scăderea concentrației de citrat vizate în filtru.

cele două situații diferă în mare măsură în ceea ce privește gravitatea și consecințele potențiale. Acumularea de citrat apare de obicei la pacienții foarte grav bolnavi. Cu excepția cazului în care se observă o îmbunătățire rapidă după scăderea livrării citratului, RCA ar trebui înlocuită cu anticoagulare alternativă a circuitului. De remarcat, în această situație, CRRT ar trebui continuat pentru a permite clearance-ul CCC. Pe de altă parte, supraîncărcarea cu citrat este un proces benign și nu ar trebui să solicite întreruperea terapiei. De obicei, este fixat cu reducerea livrării citratului. Normalizarea pH-ului, cu toate acestea, este un proces lent și corectarea acestuia necesită timp.

minimizarea riscului de acumulare de citrat

un protocol strict pentru RCA ar trebui aplicat în toate Centrele pentru toți pacienții. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu suspiciune de scădere a capacității de metabolizare a citratului (insuficiență hepatică acută, șoc circulator și intoxicații). În centrele cu experiență limitată cu tehnica, RCA ar trebui probabil considerată contraindicată la astfel de pacienți.

pe lângă monitorizarea atentă a calciului ionizat (post-filtru pentru eficacitate și sistemic pentru siguranță), trebuie efectuate evaluări regulate ale Ca2+ și pH-ului total/ionizat.

în general, protocoalele bine concepute ar trebui să vizeze reducerea la minimum a livrării de citrat la pacienți. Acest obiectiv poate fi atins prin combinarea mai multor măsuri:

1. trebuie utilizat un flux sanguin limitat. Într-adevăr, deoarece administrarea citratului este cuplată la fluxul sanguin, fluxul sanguin mai mic înseamnă mai puțină nevoie de citrat. Acest lucru poate fi realizat cu ușurință în modurile bazate pe difuzie. De remarcat, în modurile difuzive, fluxurile scăzute de sânge nu se traduc în purificarea scăzută a sângelui din două motive: 1) Rata dializatului rămâne factorul limitativ și 2) membranele cu flux ridicat sunt preferate pentru RCA, permițând clearance-ul important chiar și cu fluxuri de sânge reduse. Majoritatea protocoalelor care utilizează moduri difuzive ar recomanda fluxul sanguin între 80 și 150 ml/min. Pot fi utilizate tehnici pur convective, dar cu un risc mai mare de complicații metabolice. Într-adevăr, combinația de fluxuri sanguine scăzute (pentru a limita administrarea citratului) și rate ridicate de filtrare (pentru a optimiza clearance-ul CCC) ar duce la o fracție de filtrare ridicată, crescând riscul de înfundare a membranei și scăderea clearance-ului CCC. Această problemă poate fi minimizată dacă soluțiile de citrat diluat sunt utilizate ca prediluție.

2. ratele ridicate de dializat / filtrare ar trebui favorizate pentru a crește eliminarea citratului.