2.5.1 blocarea receptorilor 5-HT2 și D2
o examinare a afinităților relative ale clozapinei pentru receptorii 5-HT2 și D2 arată că prima este mai mare decât cea din urmă (Tabelul 4), sugerând că la dozele clinice care produc gradul de blocare D2 prezis de studiile de corelație ale, de exemplu, Creese și 1976), majoritatea, dacă nu toți, receptorii centrali 5-HT2 trebuie blocați. Relevanța acestei situații a fost luată în considerare pentru prima dată în legătură cu răspunderea EPS acută, studiile preclinice indicând o interacțiune între mecanismele dopaminergice și serotoninergice în raport cu inducerea sau ameliorarea catalepsiei – un posibil corelat animal al EPS acut indus de neuroleptice la om. Situația de aici este echivocă, unele studii indicând un rol contributiv pentru serotonină în producția de catalepsie (Carter & Pycock, 1977; Balsara și colab., 1979), alții nu au găsit nicio influență asupra catalepsiei induse de neuroleptice după tratamentul fie cu P-clorofenilalanină (Sarnek & Baran, 1975), metergolină (Vidali & Fregnan, 1979), fie cu antagonistul selectiv 5-HT2 ketanserină (AMT și colab., 1986). Mai mult, neurolepticele clasice legate de clozapină, cum ar fi clotiapina și loxapina, care prezintă o afinitate ridicată a receptorilor 5-HT2 (Tabelul 4), ar fi de așteptat să prezinte o răspundere EPS redusă în comparație cu alte neuroleptice dacă această ipoteză ar fi valabilă.
alți lucrători (Meltzer și colab., 1989) au adoptat o abordare diferită a problemei 5-HT2, folosind analiza multivariată a datelor in vitro de legare a receptorilor pentru a distinge între neurolepticele clasice și cele non-clasice. Acest lucru i-a determinat să concluzioneze că o clasificare destul de precisă poate fi făcută pe baza raporturilor de afinitate a receptorului 5-HT2:D2, cu o activitate de blocare 5-HT2 mai mare decât D2 fiind o cerință pentru atipicitate. Deși acest lucru pare să rezolve problema, de exemplu, a naturii clasice a clotiapinei (fără separare între activitatea de blocare 5-HT2 și D2), acest tip de abordare este, de asemenea, deschis criticilor. Aceasta rezultă din (1) includerea mai multor agenți non-neuroleptici în clasificare și analize, (2) feedback clinic insuficient cu privire la mai mulți alți compuși pentru a justifica desemnarea lor ca agenți atipici, (3) probabilitatea ca unele dintre afinitățile receptorilor stabilite in vitro să nu reflecte activitățile absolute sau relative ale compușilor în aceste locuri in vivo (Andersen și colab., 1986; Leysen și colab., 1988) și (4) clasificarea incorectă a agentului inductor EPS amoxapină (o formă demetilată a loxapinei neuroleptice clasice) ca neuroleptic atipic pe această bază. În plus, dacă reglarea descendentă a receptorilor corticali 5-HT2 după administrarea acută, subacută sau cronică este luată ca o reflectare a interacțiunii funcționale a unui medicament cu acest receptor in vivo, aceiași lucrători au arătat că există o suprapunere suficientă între clozapină și mai multe neuroleptice clasice (Matsubara & Meltzer, 1989) pentru a pune sub semnul întrebării contribuția blocadei 5-HT2 la profilul său atipic EPS. Studiile clinice referitoare la această ipoteză sunt încă rare, deși s-a raportat că antagonistul selectiv 5-HT2 ritanserina reduce simptomele extrapiramidale la pacienții care primesc neuroleptice clasice (Bersani și colab., 1986). Cu toate acestea, acest studiu a fost de natură deschisă, severitatea EPS inițială a fost doar ușoară până la moderată și cele mai mari îmbunătățiri au apărut în raport cu tremorul și acatisia, mai degrabă decât rigiditatea și akinezia.
în timp ce contribuția blocării receptorilor 5-HT2 a clozapinei la răspunderea sa scăzută EPS este deschisă dezbaterii, poate exista o bază mai bună pentru luarea în considerare a acestei acțiuni în raport cu efectele sale benefice asupra simptomelor negative. Astfel, mai multe studii au raportat epuizarea serotoninei pentru a duce la o îmbunătățire a acestei clase de simptome (Casacchia și colab., 1975; De Lisi și colab., 1982; Stahl și colab., 1985) și există rapoarte de rezultate similare după tratamentul cu antagoniști selectivi 5-HT2 (Reyntjens și colab., 1986). Aceste constatări, împreună cu indicii clare că clozapina influențează funcția centrală 5-HT la om (Ackenheil, 1989), susțin afirmația că antagonismul 5-HT2 al medicamentului ar putea avea o influență pozitivă asupra acestui aspect al profilului său atipic. Pe de altă parte, acest lucru pare din nou să fie asociat doar cu blocarea slabă a D2 pentru a explica eșecul loxapinei și clotiapinei de a prezenta activitate asemănătoare clozapinei în această privință.
experiența clinică cu agentul antipsihotic nou introdus risperidonă (Janssen și colab., 1988), care arată o afinitate relativă similară pentru receptorii 5-HT2 și D2 ca clozapina, este de asemenea de așteptat să arunce mai multă lumină asupra contribuției blocării serotoninei la activitatea neuroleptică atipică.