acidificarea Endozomală și inhibitorul autofagiei
clorochina este un agent lizozomotropic care a fost dezvoltat istoric ca tratament anti-malarie. Cu toate acestea, a devenit un inhibitor utilizat pe scară largă pentru studierea autofagiei și a rolului acidificării endozomale în procesele celulare (adică semnalizarea TLR intracelulară). Ca bază slabă, clorochina difuzează pasiv în compartimentele acide ale celulei, inclusiv endozomii, veziculele Golgi și lizozomii, unde devine protonată, prinzând-o în organelle. Această acumulare de clorochină duce la o creștere a pH-ului compartimentului și la inhibarea mai multor enzime care necesită un pH acid pentru buna funcționare. Astfel, clorochina previne maturarea și fuziunea endozomilor și lizozomilor .
clorochina are o gamă largă de efecte biologice și datorită profilului său de toxicitate bine studiat este unul dintre singurii inhibitori de autofagie aprobați pentru utilizare în clinică. Clorochina afectează replicarea mai multor virusuri, inclusiv membrii flavivirusurilor, retrovirusurilor și coronavirusurilor, prin inhibarea acidificării necesare a endozomilor la intrarea virală mediată endozomal și traficul de vezicule în etapele ulterioare ale infecției (adică prin er-Golgi și exocitoză din celulă) . În plus, acumularea de clorochină în limfocite și macrofage scade producția de citokine pro-inflamatorii, în mod specific TNF-XV, și are ca rezultat proprietăți antiinflamatorii . Astfel, clorochina este utilizată în mod obișnuit în clinică pentru afecțiuni inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă (RA) și lupusul eritematos sistemic (les) . În cele din urmă, s-a demonstrat că modularea autofagiei de către clorochină are potențial în întârzierea debutului și/sau îmbunătățirea terapiilor pentru diferite patologii, cum ar fi cancerul, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) și bolile inflamatorii. Mai exact, s-a demonstrat, in vitro și in vivo, că clorochina are un efect dăunător asupra fluxului autofagic bazal prin scăderea fuziunii autofagozom-lizozom datorită funcției afectate a hidrolazelor esențiale .
clorochina furnizată de InvivoGen este destinată numai cercetării.
caracteristici cheie ale Clorochinei:
- utilizat pe scară largă în literatura de specialitate ca inhibitor de acidificare endozomală și autofagie
- funcția inhibitoare validată în testele celulare
- a fost confirmată foarte pură (> 98%) și absența oricărei contaminări bacteriene
cercetări legate de COVID-19
coronavirusurile, cum ar fi SARS-CoV și probabil SARS-CoV-2, intră și circulă prin celula gazdă în endozomi. Direcționarea acidificării endozomale și a traficului intracelular cu clorochină este una dintre strategiile de limitare a infecției cu SARS-CoV-2.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Farmacocinetica clinică și metabolismul clorochinei. Concentrați-vă pe progresele recente. Farmacocinetica Clinului 31, 257-274.
2. Savarino, A. și colab. 2003. Efectele clorochinei asupra infecțiilor virale: un medicament vechi împotriva bolilor de astăzi? Lancet Infectează Dis 3, 722-727.
3. Wang, M. și colab. 2020. Remdesivirul și clorochina inhibă eficient noul coronavirus recent apărut (2019-nCoV) in vitro. Rezoluția Celulei 30, 269-271.
4. Al-Bari, M. A. 2015. Analogi de clorochină în descoperirea medicamentelor: noi direcții de utilizare, mecanisme de acțiune și manifestări toxice de la malarie la boli multiple. J Antimicrob Chemother 70, 1608-1621.
înapoi la început