Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai agregării plachetare excl. heparină, codul ATC: B01AC-04.
mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un promedicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 și activarea ulterioară mediată de ADP a complexului glicoproteinei GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, trombocitele expuse sunt afectate pentru restul duratei lor de viață (aproximativ 7-10 zile), iar recuperarea funcției plachetare normale are loc într-un ritm compatibil cu turnover-ul trombocitelor. Agregarea plachetară indusă de alți agoniști decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare prin ADP eliberat.
deoarece metabolitul activ este format din enzimele CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau supuse inhibării de către alte medicamente, nu toți pacienții vor avea o inhibare plachetară adecvată.
efectele farmacodinamice
dozele repetate de 75 mg pe zi au determinat inhibarea substanțială a agregării plachetare induse de ADP din prima zi; aceasta a crescut progresiv și a atins starea de echilibru între Ziua 3 și ziua 7. La starea de echilibru, nivelul mediu de inhibare observat cu o doză de 75 mg pe zi a fost cuprins între 40% și 60%. Agregarea plachetară și timpul de sângerare au revenit treptat la valorile inițiale, în general în decurs de 5 zile după întreruperea tratamentului.
eficacitate și siguranță clinică
siguranța și eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb care au implicat peste 88000 de pacienți: studiul CAPRIE, o comparație a clopidogrelului cu AAS și studiile CURE, CLARITY, COMMIT și ACTIVE-a care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente administrate în asociere cu AAS și alte tratamente standard.
infarct miocardic Recent (im), accident vascular cerebral recent sau boală arterială periferică stabilită
studiul CAPRIE a inclus 19185 pacienți cu aterotromboză manifestată prin infarct miocardic recent (< 35 zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile și 6 luni) sau boală arterială periferică stabilită (PAD). Pacienții au fost randomizați pentru clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi și au fost urmăriți timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de infarct miocardic, majoritatea pacienților au primit AAS în primele câteva zile după infarctul miocardic acut.
clopidogrelul a redus semnificativ incidența evenimentelor ischemice noi (punct final combinat de infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic și deces vascular) comparativ cu AAS. În analiza intenției de tratament, au fost observate 939 evenimente în grupul tratat cu clopidogrel și 1020 evenimente cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7%; p=0.045), care corespunde, pentru fiecare 1000 de pacienți tratați timp de 2 ani, la 10 pacienți suplimentari care au fost împiedicați să prezinte un nou eveniment ischemic. Analiza mortalității totale ca criteriu final secundar nu a evidențiat nicio diferență semnificativă între clopidogrel (5, 8%) și AAS (6, 0%).
într-o analiză de subgrup în funcție de starea de calificare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic și PAD), beneficiul a părut a fi cel mai puternic (atingând semnificație statistică la p=0, 003) la pacienții înrolați din cauza PAD (în special la cei care au avut și antecedente de infarct miocardic) (RRR = 23, 7%; Iî: 8, 9 până la 36, 2) și mai slab (nu diferă semnificativ de AAS) la pacienții cu accident vascular cerebral (RRR = 7, 3%; IÎ: -5, 7 până la 18, 7 ). La pacienții care au fost înrolați în studiu doar pe baza unui infarct miocardic recent, clopidogrelul a fost inferior numeric, dar nu a fost diferit statistic de AAS (RRR = -4, 0%; IÎ: -22, 5 până la 11, 7 ). În plus, o analiză a subgrupului în funcție de vârstă a sugerat că beneficiul clopidogrelului la pacienții cu vârsta peste 75 de ani a fost mai mic decât cel observat la pacienții cu vârsta de 75 de ani.
deoarece studiul CAPRIE nu a avut rolul de a evalua eficacitatea subgrupurilor individuale, nu este clar dacă diferențele de reducere a riscului relativ între condițiile de calificare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
sindrom coronarian acut
studiul CURE a inclus 12562 pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină instabilă sau infarct miocardic fără undă Q) și care s-au prezentat în decurs de 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau simptome în concordanță cu ischemia. Pacienților li s-a cerut fie să prezinte modificări ECG compatibile cu ischemia nouă, fie valori crescute ale enzimelor cardiace sau ale troponinei I sau T până la cel puțin dublul limitei superioare a valorilor normale. Pacienții au fost randomizați pentru clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de 75 mg/zi, N=6259) sau placebo (n=6303), ambele administrate în asociere cu AAS (75-325 mg o dată pe zi) și alte terapii standard. Pacienții au fost tratați timp de până la un an. În CURE, 823 (6, 6%) pacienți au primit tratament concomitent cu antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa. Heparinele au fost administrate la mai mult de 90% dintre pacienți, iar rata relativă de sângerare între clopidogrel și placebo nu a fost afectată semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
numărul de pacienți care au prezentat obiectivul final principal a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel și de 719 (11,4%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce reprezintă o reducere a riscului relativ de 20% (IÎ 95% de 10% -28%; p=0.00009) pentru grupul tratat cu clopidogrel (17% reducere a riscului relativ când pacienții au fost tratați conservator, 29% când au suferit angioplastie coronariană transluminală percutanată (PTCA) cu sau fără stent și 10% când au suferit grefă de bypass coronarian (CABG)). Au fost prevenite noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal), cu reduceri ale riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6; 33,4), 32% (IÎ: 12,8; 46,4), 4% (IÎ: -26,9; 26,7), 6% (IÎ: -33,5; 34,3) și 14% (IÎ: -31,6; 44,2), în intervalele de studiu de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 și 9-12 luni, respectiv. Astfel, după 3 luni de tratament, beneficiul observat în grupul tratat cu clopidogrel + AAS nu a crescut și mai mult, în timp ce riscul de hemoragie a persistat (vezi pct.4.4).
utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesității terapiei trombolitice (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3%; 57,5%) și a inhibitorilor GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5%; 28,3%).
numărul de pacienți care au prezentat obiectivul final co-primar (deces CV, im, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel și de 1187 (18.8%) în grupul tratat cu placebo, o reducere a riscului relativ de 14% (IÎ 95% de 6% -21%, p=0, 0005) pentru grupul tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost determinat în principal de reducerea semnificativă statistic a incidenței im . Nu s-a observat niciun efect asupra ratei de reospitalizare a anginei instabile.
rezultatele obținute la populații cu caracteristici diferite (de exemplu angină instabilă sau IM non-Q, niveluri de risc scăzut până la ridicat, diabet, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc.) au fost în concordanță cu rezultatele analizei primare. În special, într-o analiză post-hoc la 2172 de pacienți (17% din populația totală CURE) care au fost supuși plasării stentului (stent-CURE), datele au arătat că clopidogrelul, comparativ cu placebo, a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului pentru criteriul final primar (deces CV, im, accident vascular cerebral) și, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% pentru cel de-al doilea criteriu final primar (deces CV, im, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranță al clopidogrelului la acest subgrup de pacienți nu a ridicat nicio îngrijorare deosebită. Astfel, rezultatele din acest subset sunt în concordanță cu rezultatele generale ale studiului.
beneficiile observate în cazul clopidogrelului au fost independente de alte terapii cardiovasculare acute și pe termen lung (cum sunt heparina/LMWH, antagoniștii GPIIb/IIIa, medicamentele hipolipemiante, beta-blocantele și inhibitorii ECA). Eficacitatea clopidogrelului a fost observată independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).
la pacienții cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranța și eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, CLARITY și COMMIT.
studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienți care s-au prezentat în decurs de 12 ore de la debutul im cu supradenivelare de segment ST și au fost planificați pentru tratament trombolitic. Pacienților li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg/zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg/zi), un agent fibrinolitic și, după caz, heparină. Pacienții au fost urmăriți timp de 30 de zile. Obiectivul final principal a fost apariția compusului unei artere ocluzionate legate de infarct pe angiograma predischarge sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. Pentru pacienții care nu au fost supuși angiografiei, obiectivul principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau externarea din spital. Populația de pacienți a inclus 19,7% femei și 29,2% pacienți cu vârsta de 65 de ani. Un total de 99,7% dintre pacienți au primit fibrinolitice (fibrină specifică: 68,7%, non-fibrină specifică: 31,1%), 89,5% heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai ECA și 63% statine.
cincisprezece la sută (15, 0%) dintre pacienții din grupul tratat cu clopidogrel și 21, 7% din grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, reprezentând o reducere absolută de 6.7% și o reducere a șanselor de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24, 47%; p < 0, 001), în principal legată de o reducere a arterelor ocluzate legate de infarct. Acest beneficiu a fost consecvent în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv vârsta și sexul pacienților, localizarea infarctului și tipul de fibrinolitic sau heparină utilizat.
studiul 2×2 factorial design COMMIT a inclus 45 852 de pacienți care s-au prezentat în decurs de 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectate cu anomalii ECG de susținere (de exemplu, creșterea St, depresia ST sau blocul de ramură stângă). Pacienților li s-a administrat clopidogrel (75 mg/zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg/zi), timp de 28 de zile sau până la externarea din spital. Criteriile finale principale de evaluare au fost decesul de orice cauză și prima apariție a reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populația a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienți 60 ani (26% 70 ani) și 54,5% pacienți care au primit fibrinolitice.
clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces din orice cauză cu 7% (p=0, 029) și riscul relativ al combinației de reinfarct, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0.002), reprezentând o reducere absolută de 0,5% și, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost consecvent în funcție de vârstă, sex și cu sau fără fibrinolitice și a fost observat încă din 24 de ore.
de-escalationofP2Y12 Inhibitor AgentsinACS
trecerea de la un inhibitor al receptorului P2Y12 mai puternic la clopidogrel în asociere cu aspirina după faza acută în SCA a fost evaluată în două studii randomizate sponsorizate de investigatori (ISS)-subiect și TROPICAL – ACS-cu date clinice.
beneficiul clinic oferit de inhibitorii mai potenți ai P2Y12, ticagrelor și prasugrel, în studiile pivot ale acestora este legat de o reducere semnificativă a evenimentelor ischemice recurente (incluzând tromboza acută și subacută de stent (ST), infarctul miocardic (IM) și revascularizarea urgentă). Deși beneficiul ischemic a fost constant pe parcursul primului an, s-a observat o reducere mai mare a recurenței ischemice după SCA în primele zile de la inițierea tratamentului. În schimb, analizele post-hoc au demonstrat creșteri semnificative statistic ale riscului de sângerare cu inhibitorii P2Y12 mai puternici, care au apărut predominant în faza de întreținere, după prima lună post – ACS. Topic și TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia modul de atenuare a evenimentelor de sângerare, menținând în același timp eficacitatea.
subiect (momentul inhibării plachetare după sindromul coronarian acut)
acest studiu randomizat, deschis, a inclus pacienți cu SCA care necesită PCI. Pacienții tratați cu aspirină și un blocant P2Y12 mai puternic și fără evenimente adverse la o lună au fost desemnați să treacă la aspirină cu doză fixă plus clopidogrel (terapie antiplachetară dublă de-escaladată (DAPT)) sau continuarea regimului lor medicamentos (DAPT nemodificat).
în general, au fost analizați 645 din 646 pacienți cu STEMI sau NSTEMI sau angină instabilă (DAPT de-escaladat (n=322); DAPT nemodificat (n=323)). Urmărirea la un an a fost efectuată pentru 316 pacienți (98,1%) în grupul DAPT descalificat și 318 pacienți (98,5%) în grupul DAPT nemodificat. Urmărirea mediană pentru ambele grupuri a fost de 359 de zile. Caracteristicile cohortei studiate au fost similare în cele 2 grupuri.
rezultatul principal, un compus de deces cardiovascular, accident vascular cerebral, revascularizare urgentă și BARC (Bleeding Academic Research Consortium) bleeding 2 la 1 an după SCA, a apărut la 43 de pacienți (13,4%) în grupul DAPT descalificat și la 85 de pacienți (26,3%) în grupul DAPT nemodificat (p < 0,01). Această diferență semnificativă statistic a fost determinată în principal de mai puține evenimente hemoragice, fără nicio diferență raportată în criteriile finale ischemice (p=0.36), în timp ce sângerarea BARC 2 a apărut mai puțin frecvent în grupul DAPT descalificat (4,0%) față de 14,9% în grupul DAPT nemodificat (p<0,01). Evenimentele hemoragice definite ca ALL BARC au apărut la 30 de pacienți (9,3%) în grupul tratat cu DAP de escaladare și la 76 de pacienți (23,5%) în grupul tratat cu DAP nemodificat (p<0,01).
TROPICAL-ACS (testarea reacției la inhibarea plachetară în tratamentul antiplachetar cronic pentru sindroamele coronariene Acute)
acest studiu randomizat, deschis, a inclus 2610 pacienți cu SCA biomarker pozitivi după PCI de succes. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie prasugrel 5 sau 10 mg/zi (zilele 0-14) (n=1309), fie prasugrel 5 sau 10 mg/zi (zilele 0-7), apoi s – a redus la clopidogrel 75 mg/zi (zilele 8-14) (n=1309), în asociere cu AAS (<100 mg/zi). În ziua 14, S-a efectuat testarea funcției plachetare (PFT). Pacienții tratați numai cu prasugrel au continuat tratamentul cu prasugrel timp de 11,5 luni.
pacienții cu detensionare au fost supuși testelor de reactivitate plachetară ridicată (HPR). Dacă s-a administrat HPR 46 de unități, pacienții au fost readuși la prasugrel 5 sau 10 mg/zi timp de 11,5 luni; dacă HPR< 46 unități, pacienții au continuat tratamentul cu clopidogrel 75 mg/zi timp de 11, 5 luni. Prin urmare, brațul de detensionare ghidat a avut pacienți fie tratați cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toți pacienții au continuat tratamentul cu aspirină și au fost urmăriți timp de un an.
criteriul final principal de evaluare (incidența combinată a decesului CV, im, AVC și hemoragiei BARC de gradul 2 la 12 luni) a fost îndeplinit, prezentând non-inferioritate. Nouăzeci și cinci de pacienți (7%) din grupul de detensionare ghidată și 118 pacienți (9%) din grupul de control (p non-inferioritate=0, 0004) au prezentat un eveniment. De-escaladarea ghidată nu a avut ca rezultat un risc combinat crescut de evenimente ischemice (2,5% în grupul de decaladare față de 3,2% în grupul de control; p non-inferioritate=0,0115) și nici în obiectivul secundar cheie al sângerării BARC 2 ((5%) în grupul de decaladare față de 6% în grupul de control (p=0,23)). Incidența cumulată a tuturor evenimentelor hemoragice (clasa BARC 1 până la 5) a fost de 9% (114 evenimente) în grupul de detensionare ghidată față de 11% (137 evenimente) în grupul de control (p=0, 14).
fibrilație atrială
studiile ACTIVE-W și ACTIVE-a, studii separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienți cu fibrilație atrială (fa) care aveau cel puțin un factor de risc pentru evenimente vasculare. Pe baza criteriilor de înscriere, medicii au înrolat pacienții în ACTIVE-W dacă erau candidați la terapia cu antagoniști ai vitaminei K (VKA) (cum ar fi warfarina). Studiul ACTIVE-A a inclus pacienți care nu au putut primi terapie VKA deoarece nu au putut sau nu au dorit să primească tratamentul.
studiul ACTIVE-W A demonstrat că tratamentul anticoagulant cu antagoniști ai vitaminei K a fost mai eficace decât cu clopidogrel și AAS.
studiul ACTIVE-a (n=7554) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (n=3772) cu placebo + AAS (n=3782). Doza recomandată pentru AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienții au fost tratați timp de până la 5 ani.
pacienții randomizați în programul activ au fost cei care au prezentat AF documentat, adică., fie AF permanent, fie cel puțin 2 episoade de AF intermitent în ultimele 6 luni și au avut cel puțin unul dintre următorii factori de risc: vârsta de 75 ani SAU vârsta de 55 până la 74 de ani și fie diabet zaharat care necesită terapie medicamentoasă, fie im documentat anterior sau boală coronariană documentată; tratat pentru hipertensiune sistemică; accident vascular cerebral anterior, atac ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncție ventriculară stângă cu fracție de ejecție a ventriculului stâng <45%; sau boală vasculară periferică documentată. Scorul mediu CHADS2 a fost de 2,0 (interval 0 -6).
criteriile majore de excludere pentru pacienți au fost boala ulcerului peptic documentată în ultimele 6 luni; hemoragie intracerebrală anterioară; trombocitopenie semnificativă (număr de trombocite < 50 x 109/l); cerință pentru clopidogrel sau anticoagulante orale (OAC); sau intoleranță la oricare dintre cei doi compuși.
șaptezeci și trei la sută (73%) dintre pacienții înrolați în studiul ACTIVE-A nu au putut lua VKA din cauza evaluării medicului, incapacității de a respecta monitorizarea INR (international normalised ratio), predispoziției la cădere sau traumatism cranian sau riscului specific de sângerare; pentru 26% dintre pacienți, decizia medicului s-a bazat pe refuzul pacientului de a lua VKA.
populația de pacienți a inclus 41,8% femei. Vârsta medie a fost de 71 de ani, 41,6% dintre pacienți au fost de 75 de ani. Un total de 23,0% dintre pacienți au primit antiaritmice, 52,1% beta-blocante, 54.6% inhibitori ai ECA și 25,4% statine.
Numărul de pacienți care au atins obiectivul final principal (timpul până la prima apariție a accidentului vascular cerebral, im, embolie sistemică non-SNC sau deces vascular) a fost de 832 (22, 1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS și de 924 (24, 4%) în grupul placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11, 1%; IÎ 95% de 2, 4% până la 19, 1%; p=0, 013), în principal datorită unei reduceri de accidente vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au apărut la 296 (7, 8%) pacienți cărora li s-a administrat clopidogrel + AAS și la 408 (10, 8%) pacienți cărora li s-a administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ, 28, 4%; IÎ 95%, 16, 8% până la 38.3%; p=0,00001).
copii și adolescenți
într-un studiu de creștere a dozei la 86 nou-născuți sau sugari cu vârsta de până la 24 luni cu risc de tromboză (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat la doze consecutive de 0, 01, 0, 1 și 0, 2 mg/kg la nou-născuți și sugari și 0, 15 mg/kg numai la nou-născuți. Doza de 0,2 mg/kg a determinat o inhibare procentuală medie de 49,3% (agregare plachetară indusă de ADP de 5 uxt) comparabilă cu cea a adulților care au luat Plavix 75 mg / zi.
într-un studiu randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 pacienți copii și adolescenți (nou-născuți și sugari) cu boală cardiacă congenitală cianotică paliată cu un șunt arterial sistemic-pulmonar au fost randomizați pentru a primi clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau placebo (n=439) împreună cu terapie concomitentă de fond până la momentul intervenției chirurgicale în etapa a doua. Timpul mediu dintre paliația șuntului și prima administrare a medicamentului de studiu a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienți au primit concomitent AAS (interval cuprins între 1 și 23 mg/kg și zi). Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește criteriul final principal compus: deces, tromboză de șunt sau intervenție cardiacă înainte de vârsta de 120 de zile, în urma unui eveniment considerat de natură trombotică (89 pentru grupul tratat cu clopidogrel și 90 pentru grupul placebo) (vezi pct.4.2). Sângerarea a fost cea mai frecvent raportată reacție adversă atât la grupul tratat cu clopidogrel, cât și la grupul la care s-a administrat placebo; cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește frecvența sângerărilor între grupuri. În monitorizarea pe termen lung a siguranței acestui studiu, 26 de pacienți cu șuntul încă în vigoare la vârsta de un an au primit clopidogrel cu vârsta de până la 18 luni. Nu s-au observat noi probleme de siguranță în timpul acestei monitorizări pe termen lung.
studiile cu CLARINET și PICOLO au fost efectuate utilizând o soluție constituită de clopidogrel. Într-un studiu de biodisponibilitate relativă la adulți, soluția constituită de clopidogrel a arătat o măsură similară și o rată ușor mai mare de absorbție a principalului metabolit circulant (inactiv) comparativ cu comprimatul autorizat.