context
benzodiazepinele (BZD) sunt o familie foarte mare de medicamente ale sistemului nervos central (SNC). Acest grup este format din diazepam, clordiazepoxid, flurazepam, clonazepam, midazolam și alprazolam. Unele dintre numele de marcă în această categorie, Valium®, Pastilă®, Librium®, Rivotril®, Xanax®, și Versat®, au fost în jurul pentru o lungă perioadă de timp. Toate BZD-urile sunt clasificate ca substanțe controlate din schema IV, capabile să provoace dependență, toleranță și abuz. Efectele toxice asociate expunerii cronice sunt secundare prezenței medicamentului și a metaboliților și includ starea mentală deprimată, ataxia, vertijul, amețelile, oboseala, afectarea coordonării motorii, confuzia, dezorientarea și amnezia anterogradă. De asemenea, apar efecte paradoxale ale excitației psihomotorii, delirului și agresivității. Aceste efecte cronice sunt mai frecvente la vârstnici, copii și pacienți cu afecțiuni renale sau hepatice.
diazepamul (Valium-ul), un derivat BZD, este un lider în această familie; este foarte bine cunoscut pentru acțiunile sale psiholeptice și anxiolitice. Este un solid cristalin, foarte puțin solubil în apă, solubil în alcool și liber solubil în cloroform. Este utilizat în principal în tratamentul tulburărilor de anxietate, convulsii și status epilepticus. Enzimele citocromului hepatic P450 metabolizează diazepamul și foarte puțin medicament nemodificat este eliminat în urină. N-demetilarea hepatică are ca rezultat formarea metabolitului activ desmetildiazepam (sau nordiazepam). Acest metabolit este hidroxilat pentru a forma oxazepam, care este conjugat cu oxazepam glucuronid (metabolitul minor este temazepam). Principalele substanțe active găsite în sânge sunt diazepamul și desmetildiazepamul. Excreția urinară a diazepamului este în principal sub formă de conjugați de sulfat și glucuronid și reprezintă majoritatea dozei ingerate. Diazepamul este excretat în laptele matern în cantități semnificative și în transpirație în cantități nanograme. Valium este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la diazepam, la copii și la pacienții cu miastenie gravis, insuficiență respiratorie severă, insuficiență hepatică severă, sarcină și sindrom de apnee în somn. Diazepamul nu este clasificabil în ceea ce privește carcinogenitatea sa la om (Grupa 3). Cele mai frecvent întâlnite evenimente adverse sunt ataxia, euforia (3%, gel rectal), necoordonarea (3%, gel rectal), somnolența, erupția cutanată (3%, gel rectal) și diareea (4%, gel rectal).
Clordiazepoxidul (Librium XV) este metabolizat extensiv în ficat și are un timp de înjumătățire foarte lung. Pe lângă utilizarea sa ca anxiolitic, este utilizat și în sindroamele de retragere a alcoolului. Leziunile hepatice cauzate de BZD se datorează probabil unui metabolit intermediar rar produs. Ca și în cazul altor BZD, tratamentul cu clordiazepoxid nu este asociat cu creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazei sau fosfatazei alcaline și s-au raportat leziuni hepatice evidente clinic cauzate de această BZD, dar sunt foarte rare. Activitatea anxiolitică tipică a BZDs este mediată de capacitatea lor de a spori inhibarea mediată de acidul gamma-aminobutiric (GABA) a transmiterii sinaptice prin legarea la receptorul GABAA. Utilizarea clordiazepoxidului în Statele Unite a început în anii 1960 și sa bucurat de popularitate de mulți ani. Nu mai este un BZD prescris în mod obișnuit, fiind înlocuit cu alte BZD cu farmacocinetică, timp de înjumătățire și toleranță mai favorabile. Cele mai frecvente efecte secundare ale clordiazepoxidului sunt legate de doză și includ somnolență, letargie, ataxie, dizartrie și amețeli. Toleranța se dezvoltă la majoritatea acestor efecte secundare și la efectele anxiolitice. Câteva decese au fost raportate la doze mai mari de 700 mg cu clordiazepoxid.
Flurazepam (dalmane inksct), disponibil și sub formă de clorhidrat, este disponibil în mai multe forme generice și anterior sub numele de marcă dalmane inkst. Utilizarea flurazepamului în Statele Unite a început în 1970 pentru gestionarea pe termen scurt a insomniei. Ca și clordiazepoxidul, flurazepamul a fost un medicament prescris pe scară largă pentru somn, dar nu mai are aceeași popularitate. Este un BZD administrat oral pentru tratarea insomniei. Expunerea la Flurazepam nu a fost raportată ca fiind asociată cu creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazei sau fosfatazei alcaline; au fost raportate leziuni hepatice evidente clinic cauzate de Flurazepam, dar sunt foarte rare. Flurazepamul este metabolizat extensiv în ficat la metabolitul său activ, care este apoi excretat în urină. Activitatea sedativă și soporifică a acestui compus respectă regulile BZD așa cum s-a descris anterior. Flurazepam, este contraindicat în timpul sarcinii (US Food and Drug Administration (FDA) categoria X). Siguranța și eficacitatea flurazepamului la copiii cu vârsta sub 15 ani nu au fost stabilite. Efectele reziduale ale unei singure doze sunt mai proeminente după diazepam, lorazepam și nitrazepam decât după flurazepam și triazolam. În timpul administrării repetate, efectele flurazepamului pot persista timp de peste 10 ore.
Clonazepam (Klonopin inkt) a fost aprobat ca agent antiepileptic în Statele Unite în 1997; peste 20 de milioane de rețete sunt completate anual. Clonazepam este indicat în prezent pentru gestionarea crizelor de absență și a crizelor mioclonice la copii, precum și a tulburărilor convulsive generalizate atât la adulți, cât și la copii. Clonazepamul este eficient în status epilepticus, dar diazepamul și lorazepamul sunt preferabile datorită timpului de înjumătățire mai lung. Clonazepam este, de asemenea, utilizat pentru sindromul picioarelor neliniștite, dizartrie, tulburări tic, tulburări de panică și manie acută. Efectele secundare ale clonazepamului sunt legate de doză și includ somnolență, letargie, ataxie, dizartrie și amețeli. Toleranța se dezvoltă la aceste efecte secundare, dar toleranța se poate dezvolta și la efectele antiseizure. Ca și în cazul altor BZD, clonazepamul este rareori asociat cu creșteri serice ale alanin transaminazei (ALT), iar leziunile hepatice aparente clinic cauzate de clonazepam sunt extrem de rare. Supradozajul cu clonazepam poate produce multe efecte adverse, cum ar fi somnolență (37% dintre pacienți), confuzie, ataxie, reflexe diminuate sau comă. Analiza factorului de risc al sarcinii FDA a clasificat Klonopin ca Categorie D. metaboliții Klonopin sunt excretați de rinichi; pentru a evita acumularea excesivă a acestora, trebuie să se acorde atenție administrării medicamentului la pacienții cu insuficiență renală.
midazolamul (versat inqq) acționează la nivelul regiunilor limbice, talamice și hipotalamice ale SNC prin potențarea GABA (neurotransmițător inhibitor), în principal prin scăderea activității celulelor neuronale în toate regiunile SNC. Anxietatea este scăzută prin inhibarea excitației corticale și limbice. Midazolam promovează relaxarea prin inhibarea căii reflexului motorului spinal și, de asemenea, deprimă direct funcția musculară și a nervului motor. De asemenea, acționează ca un anticonvulsivant și mărește inhibițiile presinaptice ale neuronilor, limitând răspândirea activității electrice. Midazolamul are de două ori afinitatea pentru receptorii benzodiazepinici decât diazepamul și are efecte amnezice mai puternice. Are acțiune scurtă și de aproximativ trei până la patru ori mai puternic decât diazepamul. Poate provoca toxicitate fetală atunci când este administrat femeilor însărcinate, dar beneficiile potențiale ale utilizării medicamentului pot fi acceptabile în anumite condiții, în ciuda posibilelor riscuri pentru făt. Midazolamul traversează placenta și este distribuit în lichidul amniotic la animale și oameni (FDA categoria de sarcină D). Midazolamul a fost detectat în serul venos matern, serul venos ombilical, serul arterial ombilical și lichidul amniotic la om. Cu toate acestea, nu se știe dacă midazolamul este distribuit în lapte. Acesta este metabolizat în principal în ficat și intestin de către citocromul uman P450 IIIA4 (CYP3A4) la metabolitul său activ farmacologic, hidroximidazolam, urmat de glucuronoconjugarea metabolitului hidroxil, care este prezent în forme neconjugate și conjugate în plasma umană. Glucuronidul de hidroximidazolam de la un grup de persoane este apoi excretat în urină. Nicio cantitate semnificativă de medicament primar sau metaboliți nu poate fi extrasă din urină înainte de deconjugarea beta-glucuronidazei și sulfatazei, indicând faptul că metaboliții urinari sunt excretați în principal sub formă de conjugați. Midazolamul este, de asemenea, metabolizat în alți doi metaboliți minori: 4-hidroxi metabolitul (aproximativ 3% din doză) și 1,4-dihidroxi metabolitul (aproximativ 1% din doză) sunt excretați în cantități mici în urină sub formă de conjugați. Scăderea frecvenței respiratorii (23%) și apneea (15%) sunt cele două efecte adverse primare.
alprazolamul (Xanax XV) este o benzodiazepină disponibilă pe cale orală, utilizată predominant pentru tratamentul tulburărilor de anxietate și panică. Alprazolam a intrat în uz în Statele Unite în 1981 și peste 40 de milioane de rețete sunt completate în fiecare an. Formele cu eliberare extinsă sunt disponibile pentru acest medicament. Cele mai frecvente efecte secundare ale alprazolamului sunt legate de doză și includ somnolență, letargie, ataxie, dizartrie și amețeli. Toleranța se dezvoltă la aceste reacții adverse, dar toleranța se poate dezvolta și la efectele anxiolitice. Alprazolamul, ca și alte BZD, este rareori asociat cu creșteri serice ale ALT, iar leziunile hepatice aparente clinic cauzate de alprazolam sunt extrem de rare. Leziunile hepatice sunt de obicei ușoare până la moderate ca severitate și auto-limitate. Alprazolamul este metabolizat în ficatul de șobolan și uman de către P4503A1 și, respectiv, P4503A4 la 4-hidroxi alprazolam (4-OHALP, farmacologic mai puțin activ) și alfa-hidroxi alprazolam (alfa-OHALP, farmacologic mai activ), iar cantitățile relative de alfa-OHALP formate în creier s-au dovedit a fi mai mari decât în ficat.
supradozajul cu BZD la adulți implică frecvent coingestia altor Deprimante ale SNC, care acționează sinergic pentru a crește toxicitatea. Copiii vârstnici și foarte mici sunt mai sensibili la acțiunea deprimantă a SNC. Administrarea intravenoasă a unor doze terapeutice uniforme de BZDs poate produce apnee și hipotensiune. Dependența se poate dezvolta cu utilizarea regulată a BZDs, chiar și în doze terapeutice pentru perioade scurte, în timp ce dependența fizică și psihologică atunci când este administrată la doze mari pentru perioade prelungite de timp. Dacă BZD sunt întrerupte brusc după utilizarea regulată, atunci se pot dezvolta simptome de sevraj.
manifestările clinice ale sindromului de abstinență sunt similare cu cele asociate cu retragerea altor medicamente sedative hipnotice și deprimante ale SNC. Timpul de înjumătățire lung și prezența metaboliților activi determină apariția întârziată a simptomelor. Simptomele includ anxietate, insomnie, iritabilitate, confuzie, anorexie, greață și vărsături, tremor, hipotensiune arterială, hipertermie și spasm muscular. Simptomele severe de sevraj includ convulsii și moarte. Tratamentul pentru prevenirea retragerii și minimizarea oricăror simptome este reducerea lentă a dozei de diazepam peste 2-4 săptămâni.