Clazakizumab în respingerea tardivă mediată de anticorpi: protocolul de studiu al unui studiu pilot randomizat controlat

Proiectarea studiului și fluxul studiului

acest studiu bi-centru prospectiv (Universitatea de Medicină din Viena și Charit Universitatea de Medicină din Berlin) este un studiu pilot de fază 2 inițiat de investigator, conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea (evaluare preliminară)-anticorpi monoclonali IL-6 clazakizumab în abmr târziu. Sponsorul acestui studiu necomercial este Universitatea de Medicină din Viena. În afară de proiectarea studiului, sponsorul va efectua studiul (în colaborare cu partenerii de cercetare), fiind responsabil pentru toate aspectele sale științifice, etice, de reglementare și juridice. Finanțatorul (Vitaeris Inc. Vancouver, Canada) a stabilit condiții de finanțare și va oferi finanțare externă.

presupunem că administrarea de clazakizumab la pacienții cu transplant renal în plus față de imunosupresia inițială va avea un profil de siguranță acceptabil, așa cum s-a raportat anterior la pacienții cu boli autoimune. Mai mult, presupunem că administrarea repetată de clazakizumab va contracara inflamația și leziunile tisulare în ABMR în curs de desfășurare, în special inflamația în microcirculație, antigenul leucocitar uman (HLA)-răspuns specific celulelor B și leziuni cronice ale grefei declanșate de alloanticorpi.

o diagramă a studiului este prezentată în Fig. 1. Un program de evenimente este furnizat în Fig. 2, iar o listă de verificare semnată SPIRIT 2013 este atașată ca fișier suplimentar (fișier suplimentar 1). Studiul constă din două sub-părți ulterioare. Într-o primă parte (partea a), participanții vor fi randomizați pentru a primi fie clazakizumab (injecție subcutanată de 25 mg), fie placebo pentru o perioadă de 12 săptămâni (administrarea de clazakizumab/placebo în ziua 0 și după patru și opt săptămâni). După 11 săptămâni, pacienții vor fi supuși unei prime biopsii de transplant de urmărire. În săptămâna 12, Partea A va fi finalizată și secvența de randomizare va fi deblocată pentru o primă analiză a datelor. Obiectivele principale ale acestei părți a studiului sunt evaluarea siguranței și tolerabilității unui curs scurt de tratament. Mai mult, partea A va permite o primă evaluare preliminară a impactului clazakizumab asupra inflamației asociate ABMR detectate în sângele periferic și în alogrefa organului de respingere. După săptămâna 12, toți pacienții din studiu vor intra într-o parte deschisă a studiului (partea B) și vor primi 25 mg clazakizumab la intervale de patru săptămâni până la sfârșitul vizitei de studiu după 52 de săptămâni. După 51 de săptămâni, pacienții vor fi supuși unei a doua biopsii de protocol. Obiectivele majore ale părții B sunt evaluarea siguranței și tolerabilității unei perioade prelungite de tratament cu clazakizumab și impactul pe termen lung al acestui anticorp asupra evoluției ABMR, a biomarkerilor asociați cu respingerea și a funcției alogrefei renale și a supraviețuirii pe o perioadă de 12 luni.

deși studiul nu a fost conceput pentru a investiga orice efect de rebound după oprirea tratamentului cu clazakizumab, după vizita de studiu finală, toți participanții la studiu vor fi monitorizați pentru orice semn de agravare a funcției de transplant renal în vizite regulate de urmărire la fiecare patru săptămâni timp de cinci luni după ultima doză (5 timp de înjumătățire plasmatică (în ambulatoriu).

ne așteptăm la finalizarea recrutării pacienților după 18 luni și finalizarea studiului după 30 de luni.

participanți

vom include beneficiarii de transplant renal cu DSA anti-HLA circulant și caracteristicile biopsiei ABMR într-o biopsie indicativă efectuată pentru un rezultat pozitiv al DSA post-transplant și/sau deteriorarea lentă a funcției alogrefei și/sau proteinurie. Alte criterii cheie de includere sunt o grefă funcțională la 365 de zile după transplant și o rată estimată de filtrare glomerulară (eGFR) > 30 mL/min și 1.73 m2. Acest prag eGFR a fost ales pentru a evita includerea transplanturilor cu un grad ridicat de leziuni cronice ireversibile (pentru pacienții cu leziuni foarte avansate ale grefei nu se mai poate aștepta un beneficiu durabil al tratamentului). Criteriile de includere și excludere sunt enumerate în tabelul 1.

procedura de randomizare

pentru partea A, pacienții vor fi randomizați 1:1 la unul dintre cele două brațe de studiu (clazakizumab versus placebo) utilizând o platformă de randomizare bazată pe web (https://www.meduniwien.ac.at/randomizer). Randomizarea va fi stratificată pe site-ul studiului și în funcție de categoriile ABMR (abmr activ versus abmr cronic/activ) pentru a asigura un echilibru al pacienților cu aceste două tipuri histologice între cele două brațe.

calculul dimensiunii eșantionului

pentru acest studiu pilot, nu s-a efectuat o estimare exactă a dimensiunii eșantionului, deoarece dimensiunea efectului nu este cunoscută (nu există informații prealabile pe care să se bazeze dimensiunea eșantionului). Obiectivul principal va fi siguranța și tolerabilitatea. O evaluare preliminară a rezultatelor privind eficacitatea la 20 de pacienți cu transplant renal cu ABMR tardiv va furniza primele date privind efectul clazakizumab asupra obiectivelor clinice, morfologice, imunologice și moleculare. Rezultatele respective (de exemplu, comparația dintre clazakizumab și placebo în ceea ce privește scorurile de inflamație a microcirculației și de respingere moleculară), inclusiv o evaluare a variabilității, pot fi de așteptat să ofere o bază valoroasă pentru proiectarea studiilor viitoare.

intervenții

Clazakizumab sau placebo vor fi administrate sub formă de injecție subcutanată unică de câte 1 mL fiecare de către personal de studiu orb calificat. Clazakizumab va fi disponibil în flacoane unidoză (25 mg/mL) pentru injectare și va fi furnizat de Vitaeris Inc. Medicamentul placebo va fi administrat cu soluție salină normală pentru injecție și va fi furnizat de investigator. În partea A a studiului, clazakizumab sau placebo vor fi administrate în doze de patru săptămâni sub formă de injecție S.C. unică în ziua 0 și în săptămânile 4 și 8. În timpul părții B, toți pacienții vor primi doze de clazakizumab de patru săptămâni începând cu săptămâna 12, apoi în săptămâni 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, și 48 (sfârșitul vizitei de studiu în săptămâna 52).

următoarele medicamente vor fi interzise în timpul studiului: rituximab; eculizumab; inhibitori de proteazom; imunoglobulină intravenoasă; schimb de plasmă sau imunoadsorbție; și alte medicamente/tratamente experimentale, inclusiv anticorpi monoclonali anti-IL-6/IL-6R disponibili comercial, cum ar fi tocilizumab. Următoarele medicamente concomitente vor fi permise în timpul studiului: inhibitori de calcineurină (tacrolimus sau ciclosporină A); țintă la mamifere a inhibitorului de rapamicină (mTOR) (everolimus sau rapamicină); micofenolat de mofetil (MMF)/micofenolat de sodiu; și doze mici de corticosteroizi (prednisolon 5 mg/zi).

imunosupresia inițială

la diagnosticarea ABMR tardivă, toți pacienții (ambele brațe din partea A) tratați cu un inhibitor de calcineurină sau un inhibitor de mTOR, fără azatioprină sau FPM / acid micofenolic, vor primi FPM (inițial 2 500 mg pe zi; creștere treptată până la 2 XCT 1000 mg pe zi, dacă este tolerată) pentru a evita sub-imunosupresia. Protocolul nostru nu permite doze MMF > 2000 mg pe zi. Există o lipsă de date solide privind dozarea optimă a MMF în ABMR; o preocupare în acest sens poate fi faptul că dozele mai mari de MMF ar putea crește semnificativ toxicitatea hematologică a blocadei IL-6 (de exemplu, leucopenie). Tacrolimus va fi ajustat pentru a atinge nivelurile minime țintă în intervalul 5-10 ng/mL, CyA până la 80-120 ng/mL. Destinatarii care au fost anterior înțărcați de pe steroizi vor primi doze mici de prednisolon (5 mg/zi). Pentru fiecare participant, tipul de imunosupresie și modificările sale în timpul perioadei de studiu vor fi documentate.

orbire și dezlegare

randomizarea (partea a) va fi efectuată în cele două locuri ale studiului de către farmaciști non-orbi, care sunt, de asemenea, responsabili pentru prepararea clazakizumab și placebo (soluție salină 0, 9%). Pentru a menține și garanta orbirea și pentru a evita potențiala dezlegare a alocării grupului, preparatele de medicament real și placebo vor fi identice ca culoare, aspect și miros. Investigatorii participanți, personalul medical care interacționează și participanții la studiu vor fi orbiți de alocarea grupului; echipa clinică nu va putea accesa lista de alocare securizată (acces restricționat protejat prin parolă) până când ultimul pacient nu a finalizat partea A. deblocarea prematură poate fi necesară în cazuri de urgențe medicale, afecțiuni medicale grave, în care participanții nu pot fi tratați în mod adecvat decât dacă personalul medical cunoaște condițiile de tratament alocate sau raportează evenimente adverse grave neașteptate suspectate (SAE). Deblocarea poate fi solicitată, dacă este necesar, de către Comitetul de monitorizare a datelor și siguranței (dsmb).

parametrii rezultatului

măsurile rezultatului primar și secundar sunt detaliate în tabelul 2. Un program de evenimente este furnizat în Fig. 2. Măsurile primare de rezultat sunt siguranța și tolerabilitatea clazakizumabului, evaluate pe toată perioada studiului (19 vizite până la vizita EOS la 52 săptămâni, ziua 0, săptămâni 1, 2, 3, 4, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51, și 52). Conform principiilor statistice ale Conferinței Internaționale de armonizare (ICH), siguranța se referă la riscul medical pentru participanți, evaluat prin teste de laborator, semne vitale și AEs, în timp ce tolerabilitatea descrie gradul în care AES evident poate fi tolerat de către individ (așa cum se reflectă în rata abandonului din cauza lipsei de tolerabilitate). Criteriile finale secundare sunt farmacocinetica (FC; concentrația de clazakizumab) și farmacodinamica (PD) a clazakizumab, evaluate prin măsurători seriale ale proteinei C reactive (CRP). Suprimarea acestei proteine de fază acută derivată din hepatocite s-a dovedit mai devreme a fi un marker surogat valoros al eficacității anti-IL-6 . Pentru evaluarea preliminară a eficacității, biomarkerii derivați din sânge ai ABMR (caracteristicile DSA, citokinele și markerii activării/leziunii endoteliale, modelele subpopulațiilor leucocitare din sângele periferic) vor fi evaluați în ziua 0 și după 12 și 52 de săptămâni. În plus, vom studia transcrierile IL-6 / IL-6R (înainte de inițierea studiului și în săptămânile 12 și 52), pentru a clarifica dacă și în ce măsură neutralizarea IL-6 modulează expresia genelor. Efectul imunosupresor general al clazakizumab va fi evaluat prin monitorizarea încărcării TTV în plasmă.

studiul va include două biopsii de protocol, o biopsie precoce după 11 săptămâni (înainte de sfârșitul părții A) pentru a diseca în primul rând efectul blocadei IL-6 asupra inflamației microcirculației în comparație directă cu placebo și o biopsie tardivă după 51 de săptămâni (înainte de sfârșitul părții B) pentru a evalua efectul clazakizumab asupra progresiei leziunii cronice (amploarea glomerulopatiei de transplant, a fibroza și atrofia tubulară). Cele două biopsii vor fi efectuate fiecare cu puțin timp (cu o săptămână) înainte de sfârșitul părților respective ale studiului, pentru a evita interferența cu analizele farmacocinetice detaliate programate pentru săptămânile 12 și, respectiv, 52. Toate biopsiile vor fi evaluate pentru modelele de Expresie genică tipice ABMR (ATAGC, Universitatea Alberta, Edmonton; citire majoră: scor molecular ABMR). În plus, funcția renală, excreția proteinelor, eșecul grefei și moartea vor fi evaluate pe întreaga perioadă de studiu. În cele din urmă, vom evalua impactul blocadei IL-6 (comparativ cu placebo) asupra PK a pantoprazolului ca medicament sondă a metabolismului hepatic dependent de citocrom (CYP). Pantoprazolul a fost ales, deoarece dozele unice sunt bine tolerate, iar activitatea CYP2C19 este sensibilă la fenoconversie în timpul inflamației . În zilele 0 și săptămânile 12 și 52, pantoprazolul va fi administrat în doză de 20 mg intravenos, iar nivelurile de medicament vor fi determinate la fiecare oră pe o perioadă de 6 ore. La pacienții care urmează tratament continuu cu inhibitori ai pompei de protoni, tratamentul oral va fi întrerupt timp de trei zile înainte de testarea FC și va fi reluat la o zi după aceea.

evaluarea siguranței și raportarea evenimentelor adverse

în orice situație clinică, inclusiv în situații de urgență, se va acorda asistență medicală adecvată. Evaluarea siguranței va include o monitorizare atentă a tuturor evenimentelor adverse (AEs), inclusiv a SAEs. Nu există date disponibile privind siguranța și tolerabilitatea clazakizumab la populațiile cu transplant. Cu toate acestea, din studiile anterioare, rezultatele obținute la > 1000 pacienți/participanți tratați cu clazakizumab sunt disponibile pentru evaluarea modelelor de siguranță. Tabelul 3 oferă un rezumat al AEs raportat pentru clazakizumab în doză de 25 mg/lună în două studii reprezentative de fază 2 efectuate la pacienți cu artrită.

analize intermediare

acest studiu va fi monitorizat de un DSMB independent pentru a evalua siguranța și calitatea datelor. Pentru a detecta în timp util diferențele majore dintre grupuri în ceea ce privește aspectele de siguranță, membrii consiliului vor fi instruiți să efectueze analize intermediare după ce 10 și 20 de pacienți au finalizat partea a a studiului. DSMB va analiza AES înregistrate și rezultatele laboratorului de siguranță în raport cu secvența de randomizare.

DSMB poate lua în considerare oprirea studiului dacă modelul general al SAE-urilor conexe sau modificările rezultatelor laboratorului de siguranță susțin puternic un semnal major de siguranță. Partea A: dacă șase participanți prezintă SAE legate (categoric și posibil) (criterii comune de toxicitate > Grad 3 sau severe/semnificative din punct de vedere medical) și/sau niveluri substanțial crescute ale parametrilor hepatici (alanin aminotransferază , aspartat aminotransferază și/sau bilirubină > 3 limita superioară a valorilor normale ) sau neutropenie (< 0,5 g/L), DSMB va debloca rezultatele privind siguranța. Dacă cinci sau toți participanții sunt în grupul clazakizumab, atunci studiul va fi oprit. În mod similar, dacă șase EAS asociate și/sau anomalii substanțiale ale enzimelor hepatice sau ale numărului de neutrofile apar în aceeași clasă de aparate, sisteme și organe, DSMB va debloca aceste EAS și dacă cinci sau toate EAS sunt în grupul tratat cu clazakizumab, studiul va fi oprit. Partea B( toți participanții la tratamentul cu clazakizumab): în cazul în care 10 persoane prezintă EAS legate de medicamente sau eas legate de 10 persoane apar în aceeași clasă de aparate, sisteme și organe, studiul va fi oprit (numărul total de EAS legate ar trebui să includă, de asemenea, EAS legate care apar la persoanele tratate cu clazakizumab în timpul părții a).

pentru acest studiu pilot, nu sunt definite definițiile statistice exacte ale criteriilor pentru terminarea prematură a studiului.

controlul calității și asigurarea calității

procedurile de monitorizare vor include vizite regulate predefinite la cele două locuri de studiu. Anchetatorii vor acorda acces la toate documentele sursă, inclusiv formularele de raport de caz și alte documente legate de protocol. Confidențialitatea participanților va fi menținută în acord cu reglementările locale. Monitorul desemnat va contacta și va vizita investigatorul în mod regulat și i se va permite să aibă acces la toate documentele sursă necesare pentru a verifica înregistrările din formularele de raport de caz și alte documente legate de protocol, cu condiția ca confidențialitatea participantului să fie menținută în acord cu reglementările locale. Va fi responsabilitatea monitorului să inspecteze formularul de raport de caz la intervale regulate în conformitate cu planul de monitorizare pe tot parcursul studiului, pentru a verifica respectarea Protocolului și completitudinea, consecvența și exactitatea datelor introduse. Standardele de monitorizare necesită verificarea completă a prezenței consimțământului informat, respectarea criteriilor de includere/excludere, documentarea AE și înregistrarea principalelor efecte de eficacitate, siguranță și tolerabilitate.

metodologie

funcția renală

eGFR va fi evaluată utilizând ecuația colaborării epidemiologice a bolii renale cronice (CKD-EPI) (mL/min/1, 73m2). Excreția de proteine va fi documentată ca raport proteină/creatinină în urină spot (mg/g).

biopsiile de Transplant

biopsiile Index și follow-up vor fi efectuate folosind tehnici percutanate ghidate cu ultrasunete (1-2 nuclee pe biopsie, ac de calibru 16). După biopsie, pacienții vor fi monitorizați îndeaproape timp de 5-8 ore pentru orice complicații (măsurători ale tensiunii arteriale în serie, monitorizare pentru hematurie, verificare a hemoglobinei la 4 ore după biopsie). Histomorfologia va fi evaluată pe secțiuni încorporate în parafină, aplicând metodologia standard. Pentru colorarea imunohistochimică C4d, vom folosi un anticorp policlonal anti-C4d (BI-RC4D, Biomedica, Viena, Austria) și colorarea imunohistochimică minimă (scor C4D Banff 1) de-a lungul capilarelor peritubulare vor fi considerate pozitive. Biopsiile vor fi, de asemenea, evaluate prin microscopie electronică pentru detectarea leziunilor microcirculației. Rezultatele morfologice vor fi evaluate de patologi cu transplant renal cu experiență orbiți pentru alocarea tratamentului. În plus, biopsiile vor fi analizate folosind o metodă moleculară bine validată (mmdx-uri), așa cum este propusă de schema Banff . Pentru fiecare biopsie, o porțiune de 3 mm dintr – un nucleu va fi plasată imediat în RNAlater, depozitată la-20 C și expediată la temperatura ambiantă sau gheață uscată la Centrul de Genomică aplicată pentru transplant Alberta (ATAGC, Universitatea din Alberta, Edmonton, AB, Canada) pentru analiza genelor. Scorurile moleculare bazate pe Clasificatoare bazate pe leziuni derivate din învățarea automată legate de respingere (ABMRpm, TCMRt, toată respingerea) vor fi generate folosind setul de referință Edmonton de biopsii > 1200. Mai mult, modelele de expresie a genelor vor fi evaluate folosind o analiză imparțială a arhetipului . Pentru clasificarea ABMR, toate rezultatele biopsiei vor fi analizate în contextul rezultatelor moleculare. Categoriile ABMR și leziunile morfologice unice vor fi definite și punctate în urma actualizărilor recente ale clasificării Banff .

detectarea anticorpilor HLA

serurile vor fi inactivate termic pentru a exclude artefactele in vitro dependente de complement (fenomenul prozone) și supuse testării cu un singur antigen (teste cu un singur Antigen pe ecran; one Lambda, Canoga Park, CA, SUA). Rezultatele testelor vor fi documentate ca intensități medii de fluorescență; o intensitate medie a fluorescenței (ifm) > 1000 va fi considerată pozitivă. Specificitatea donatorului va fi definită în funcție de rezultatele de tastare HLA ale donatorului și destinatarului cu rezoluție mică sau înaltă. Nivelurile de anticorpi reactivi la panoul Virtual vor fi calculate folosind instrumente software specifice (http://www.eurotransplant.org/cms/).

citokinele și markerii activării/leziunii endoteliale

serurile colectate în săptămânile 0, 12 și 52 vor fi analizate pentru IL-6, il-6R solubil și markeri care reflectă inflamația sau activarea endotelială și leziunea folosind matrice de mărgele pe o platformă Luminex sau tehnologie de testare imunosorbentă legată de enzime. În paralel, probele de urină vor fi testate folosind aceeași metodologie. Pentru analiza pe bază de Luminex a biomarkerilor de ser și urină vom folosi imunoteste umane ProcartaPlex Simplex urmând protocolul producătorului (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, SUA). Testele vor fi efectuate pe un instrument Luminex 200. Panourile de mărgele vor include combinații de markeri diferiți care reflectă potențial amploarea inflamației și a leziunilor, inclusiv chemokine (de exemplu, CXCL9 și CXCL10) și markeri endoteliali (de exemplu, VCAM-1 și e-selectină), respectiv. Rezultatele urinare vor fi normalizate la concentrațiile urinare ale creatininei.

subpopulații de leucocite

mecanismele de bază ale ABMR, în special rolul subseturilor periferice de celule T și B, nu sunt clarificate pe deplin. Astfel, fenotiparea imună prospectivă este o abordare promițătoare pentru a elucida în continuare impactul blocadei IL-6 asupra căilor de reglementare imună. Pentru monitorizarea populațiilor de leucocite (sub-)vom folosi panouri de monitorizare imună reproductibile pentru fenotipare. Recent, consorțiul internațional” the one study ” a proiectat un panou standardizat (DuraClone XV, Beckman Coulter, Marsilia, Franța) pentru fenotiparea imună bazată pe citometrie în flux, care a demonstrat rezultate robuste . În kiturile de monitorizare imună DuraClone, tuburile de testare predefinite conțin un strat cu panoul de anticorpi uscat gata de utilizare. Până la 10 anticorpi monoclonali diferiți pe tub permit identificarea subpopulațiilor de leucocite (de exemplu, celule T, celule B, celule ucigașe naturale) prezente în probele de sânge integral.

analiza expresiei genetice

pentru analiza expresiei genetice, 5 mL de sânge vor fi colectate în tuburi de ARN din sânge PAXgene și depozitate la – 80 CTC până la analiză. După decongelare, ARN – ul va fi izolat și transcris în ADN complementar (ADNc). Cantitatea de ARN / ADNc de IL-6 sau IL-6R va fi determinată prin reacția cantitativă în timp real a polimerazei în lanț (PCR) utilizând testul TaqMan.

cuantificarea virusului Teno al cuplului (TTV)

ADN-ul TTV va fi cuantificat în probele de plasmă stocate folosind PCR în timp real, așa cum s-a descris anterior .

pantoprazol PK

cromatografie lichidă spectrometria de masă Tandem va fi aplicată pentru a evalua nivelurile și cinetica pantoprazolului .

metodele statistice

analizele vor fi efectuate conform principiului intenției de a trata. Datele continue vor fi prezentate ca deviație medie și Standard (SD) sau interval median și interquartil (IQR), după caz, și variabile categorice ca frecvențe absolute și relative. Comparațiile de grup (la momentul inițial și după trei luni) pentru date continue (nivelurile CRP, eGFR, raportul proteină/creatinină, nivelurile biomarkerilor de respingere în ser și urină, nivelurile de Expresie IL-6/IL-6R, caracteristicile anticorpilor HLA , scorurile biopsiei morfologice sau moleculare (de exemplu , scorul ABMR)) vor fi analizate folosind teste parametrice (testul t) sau neparametrice (testul U Mann-Whitney), după caz. Testul exact al lui Fisher va fi utilizat pentru a compara datele categorice între grupuri (apariția AEs, categoriile morfologice/moleculare ABMR și respingerea acută dovedită prin biopsie la momentul inițial și după trei luni). Transplantul și supraviețuirea pacientului sau supraviețuirea fără AE vor fi evaluate folosind analiza Kaplan–Meier și testul Mantel Cox Log-rank va fi aplicat pentru comparații de grup. Pentru datele asociate (de exemplu, scorurile biopsiei morfologice și moleculare după 3 vs 12 luni în cohorta generală), se va utiliza testul t asociat sau testul Wilcoxon. O valoare p față-verso < 0.05 vor fi considerate semnificative statistic. Analiza FC a clazakizumab și pantoprazol va include o descriere a evoluției în timp a concentrației de anticorpi/medicament. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare, Tmax, Cmax, clearance-ul și volumul de distribuție vor fi calculate utilizând software-ul standard. Pentru analiza statistică, IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corporation, Armonk, NY, SUA) și SAS pentru Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA) vor fi utilizate.

înregistrarea studiului

studiul a fost aprobat de autoritățile austriece (Oficiul Federal pentru siguranță în sănătate, Agenția Austriacă pentru sănătate și Siguranță Alimentară) și de autoritățile germane de reglementare (Institutul Federal pentru vaccinuri și Biomedicine, Institutul Paul-Ehrlich). Studiul a fost înregistrat în baza de date europeană privind studiile clinice (numărul EudraCT: 2017-001604-30; înregistrare prospectivă) și într-o bază de date publică privind studiile clinice (ClinicalTrials.gov NCT03444103; înregistrare retrospectivă).