Clarinex-D 12Hr

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

desloratadina este un antagonist histaminic triciclic cu acțiune îndelungată, cu activitate selectivă a antagonistului histaminic al receptorilor H1. Legarea receptoruluidatele indică faptul că,la o concentrație de 2 până la 3 ng/mL (7 nanomolari), desloratadina prezintă o interacțiune semnificativă cu receptorul H1 al histaminei umane.In vitro, desloratadina a inhibat eliberarea histaminei din mastocitele umane.Rezultatele unui studiu privind distribuția tisulară marcată radioactiv la șobolani și ale unui studiu de legare a receptorilor H1 radioligand la cobai au arătat că desloratadina nu traversează ușor bariera hematoencefalică. Semnificația clinică a acestei constatări nu este cunoscută.

sulfatul de pseudoefedrină este activ pe cale oralăsimpatomimetic amină și exercită o acțiune decongestionantă asupra mucoasei nazale.Sulfatul de pseudoefedrină este recunoscut ca un agent eficient pentru ameliorareacongestia nazală datorată rinitei alergice. Mai mult decât atât, este important să se ia în considerare faptul că, în cazul în care nu există efecte secundare, este necesar să se ia în considerare efectele secundare. Are potențial de efecte secundare excitatorii.

farmacodinamică

Wheal și Flare

human histamine skin wheal studiile după doze unice și repetate de 5 mg desloratadină au arătat că medicamentul prezintă efect antihistaminic până la 1 oră; această activitate poate persista până la 24 de ore. Nu au existat dovezi de tahifilaxis cutanat indus de histamină în grupul tratat cu desloratadină 5 mg pe parcursul perioadei de tratament de 28 de zile. Nu se cunoaște relevanța clinică a testelor cutanate histaminergice.

efecte asupra QTc

în studiile clinice pentru CLARINEX-D comprimate de eliberare prelungită cu 12 ore, ECG-urile au fost înregistrate la momentul inițial și la obiectivul final în decurs de 1 până la 3 ore după ultima doză. Majoritatea ECG au fost normale atât la momentul inițial, cât și la punctul final. Nu s-au observat modificări semnificative clinic după tratamentul cu CLARINEX-D comprimate cu eliberare prelungită de 12 ore pentru orice parametru ECG,inclusiv intervalul QTc. O creștere a ratei ventriculare de 7, 1 și 6, 4 bpm a fost observată în grupurile CLARINEX-D cu eliberare prelungită de 12 ore și respectiv pseudoefedrină, comparativ cu o creștere de 3, 2 bpm la subiecții care au primit desloratadină în monoterapie. Doze zilnice unice de CLARINEX 45 mgau fost administrate voluntarilor normali de sex masculin și feminin timp de 10 zile.

toate ECG-urile obținute în acest studiu au fost citite manual de un cardiolog. La subiecții tratați cu CLARINEX, a existato creștere medie a frecvenței cardiace maxime de 9,2 bpm comparativ cu placebo. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvența cardiacă (QTc) atât prin metoda Bazett, cât și prin metoda Fridericia.Utilizând QTc (Bazett), a existat o creștere medie de 8, 1 msec la subiecții tratați cu CLARINEX comparativ cu placebo. Utilizând QTc (Fridericia) a existat o creștere medie de 0,4 msec la subiecții tratați cu CLARINEX comparativ cu placebo. Nu au fost raportate evenimente adverse relevante din punct de vedere clinic.

farmacocinetică

absorbție

într-un studiu farmacocinetic cu doză unică, timpul mediu pentru concentrațiile plasmatice maxime (Tmax) pentru desloratadină a apărut la aproximativ 4 până la 5 ore după doză și au fost observate concentrațiile plasmatice maxime medii (Cmax) și aria sub curba concentrație-timp (ASC) de aproximativ 1, 09 ng/mL și, respectiv, 31, 6 ng•oră/mL. Într-un alt studiu farmacocinetic,alimentele și sucul de grepfrut nu au avut niciun efect asupra biodisponibilității (Cmax și ASC)desloratadinei.

pentru pseudoefedrină, Tmax medie a apărut la 6 până la 7 ore după doză și au fost observate concentrațiile plasmatice maxime medii (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) de aproximativ 263 ng/mL și, respectiv,4588 ng•oră/mL. Alimentele nu au avut niciun efect asupra biodisponibilității (Cmax și ASC) pseudoefedrinei.

după administrarea orală de CLARINEX-D 12 comprimate cu eliberare prelungită de două ori pe zi,timp de 14 zile,la voluntari sănătoși, s-au atins condiții la starea de echilibru în ziua 10 pentru desloratadină, 3-hidroxidesloratadină și pseudoefedrină. Pentru desloratadină, s-au observat medii ale concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) și ale ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, ASC 0-12 ore, de aproximativ 1,7 ng/mL și, respectiv, 16ng•oră/mL.

pentru pseudoefedrină, au fost observate concentrațiile plasmatice maxime medii la starea de echilibru (Cmax) și ASC 0-12 ore de 459 ng/mL și 4658 ng•oră/mL.

distribuție

desloratadina și 3-hidroxidesloratadina se leagă aproximativ 82% până la 87% și, respectiv, 85% până la 89% de proteinele plasmatice.Legarea de proteine a desloratadinei și a 3-hidroxidesloratadinei a fost nemodificată la subiecții cu insuficiență renală.

metabolizare

desloratadina (un metabolit major al loratadinei) este metabolizată intens la 3-hidroxidesloratadina, un metabolit activ, care este ulterior glucuronidat. Nu au fost identificate enzima(enzimele) responsabilă (responsabile) de formarea 3-hidroxidesloratadinei. Datele din studiile clinice cudesloratadină indică faptul că un subgrup din populația generală are o capacitate redusă de a forma 3-hidroxidesloratadină și sunt metabolizatori lenți ai desloratadinei.În studiile farmacocinetice (n=3748), aproximativ 6% dintre subiecți au fost poormetabolizatori ai desloratadinei (definiți ca un subiect cu un raport ASC de 3-hidroxidesloratadină la desloratadină mai mic de 0,1 sau un subiect cu timpul de înjumătățire plasmatică al adesloratadinei mai mare de 50 ore). Aceste studii farmacocinetice au inclus subiecți cu vârste cuprinse între 2 și 70 de ani, incluzând 977 subiecți cu vârste cuprinse între 2 și 5 ani, 1575 subiecți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani și 1196 subiecți cu vârste cuprinse între 12 și 70 de ani. Nu a existat nici o diferență în prevalența metabolizatorilor lențiîn toate grupele de vârstă. Frecvența metabolizatorilor lenți a fost mai mare la Negri(17%, n=988) comparativ cu caucazieni (2%, n=1462) și hispanici (2%, n=1063).Expunerea mediană (ASC) la desloratadină la metabolizatorii lenți a fost de aproximativ 6 ori mai mare decât la subiecții care nu sunt metabolizatori săraci. Subiecții care sunt metabolizatori lenți ai desloratadinei nu pot fi identificați preventiv și vor fi expuși la concentrații mai mari de desloratadină după administrarea dozei recomandate de desloratadină. În studiile de siguranță multidoseclinice, în care statusul metabolizatorului a fost identificat prospectiv,au fost înrolați în total 94 metabolizatori lenți și 123 metabolizatori normali și tratați cu sirop de CLARINEX timp de 15 până la 35 de zile. În aceste studii, nu s-au observat diferențe generale în ceea ce privește siguranța între metabolizatorii lenți și metabolizatorii normali. Deși nu a fost observat în aceste studii, un risc crescut de evenimente adverse legate de expunere la pacienții care sunt metabolizatori lenți nu poate fi eliminat.

pseudoefedrina singură este metabolizată incomplet (mai puțin de 1%) în ficat prin N-demetilare la un metabolit inactiv. Medicamentulși metabolitul său sunt excretați în urină. Aproximativ 55% până la 96% din doza anadministrată de clorhidrat de pseudoefedrină este excretată nemodificată în urină.

eliminare

după administrarea unei doze unice de CLARINEX-D 12 ore comprimate cu eliberare prelungită, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al desloratadinei a fost de aproximativ 27 ore. Într – un alt studiu, după administrarea unor doze orale unice de 5 mg desloratadină, valorile Cmax și ASC au crescut proporțional cu doza după administrarea unor doze orale unice cuprinse între 5 și 20 mg. Gradul de acumulare după 14 zile de administrare a fost în concordanță cu timpul de înjumătățire și frecvența administrării. Un studiu de echilibru al masei la om a documentat o recuperare de aproximativ 87% din doza de 14C-desloratadină, care a fost distribuită în mod egal în urină și fecale ca produse metabolice. Analiza 3-hidroxidesloratadinei plasmatice a arătat valori similare ale Tmax și halflife comparativ cu desloratadina.

timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al pseudoefedrinei depinde de pH-ul urinar. timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 până la 6 sau 9 până la 16 ore când pH-ul urinar este de 5 sau, respectiv, 8.

subiecți geriatrici

după administrarea în doze multiple de CLARINEXTablets, valorile medii ale Cmax și ASC pentru desloratadină au fost cu 20% mai mari decât la subiecții mai tineri (< 65 ani). Clearance-ul corporal total oral(CL/F) atunci când a fost normalizat pentru greutatea corporală a fost similar între cele 2 grupe de vârstă.Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al desloratadinei a fost de 33.7 ore la subiecții de 65 de ani. Farmacocinetica 3-hidroxidesloratadinei a apărut neschimbată la subiecții mai în vârstă comparativ cu cei mai tineri. Este puțin probabil ca aceste diferențe legate de vârstă să fie relevante din punct de vedere clinic și nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

copii și adolescenți

CLARINEX-D comprimate cu eliberare prelungită de 12 ore nu sunt o formă adecvată de dozare pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani.

insuficiență renală

după o doză unică de desloratadină 7,5 mg, farmacocinetica a fost caracterizată la subiecți cu insuficiență renală ușoară (n = 7; clearance-ul creatininei51-69 mL/min și 1, 73 m2), pacienți cu insuficiență renală sau dependenți de hemodializă (n=6; clearance-ul creatininei 34-43 mL/min și 1, 73 m2)și severă (n=6; clearance-ul creatininei 5-29 mL/min și 1, 73 m2). La subiecții cu insuficiență renală ușoară și moderată, valorile mediane ale Cmax și ASC au crescut de aproximativ 1,2 și, respectiv, de 1,9 ori, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. La subiecții cu insuficiență renală severă sau care erau dependenți de hemodializă, valorile Cmax și AUC au crescut de aproximativ 1, 7 și, respectiv, de 2, 5 ori. Au fost observate modificări minime ale concentrațiilor de 3-

hidroxidesloratadină.Desloratadina și 3-hidroxidesloratadina au fost slab eliminate prin hemodializă.Legarea desloratadinei de proteinele plasmatice și a 3-hidroxidesloratadinei nu a fost modificată prin insuficiență renală.

pseudoefedrina este excretată în principal nemodificată în teurină ca medicament nemodificat, restul fiind aparent metabolizat în ficat. Prin urmare, pseudoefedrina se poate acumula la pacienții cu renalăafectare.

insuficiență hepatică

în urma unei doze orale unice de desloratadină,farmacocinetica a fost caracterizată la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (n=4), moderată (n=4)și severă (n=4), așa cum este definită în clasificarea Child-Pugh a insuficienței hepatice și la 8 subiecți cu funcție hepatică normală. Subiecții cu insuficiență hepatică, indiferent de severitate, au prezentat o creștere de aproximativ 2,4 ori a ASC comparativ cu subiecții normali. Clearance-ul aparent oral al desloratadinei la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă a fost de 37%, 36% și, respectiv, 28% la subiecții normali. S-a observat o creștere a timpului mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al desloratadinei la subiecții cu insuficiență hepatică. Pentru 3 – hidroxidesloratadină, valorile medii ale Cmax și Ascv pentru subiecții cu insuficiență hepatică combinate nu au fost statistic semnificativ diferite de subiecții cu funcție hepatică normală.

sex

subiecții de sex feminin tratați timp de 14 zile cu comprimate de CLARINEX au avut valori ale Cmax și ASC ale desloratadinei cu 10% și, respectiv, 3% mai mari, comparativ cu subiecții de sex masculin. Valorile Cmax și ASC ale 3-hidroxidesloratadinei au crescut, de asemenea, cu 45% și, respectiv, 48% la femei, comparativ cu bărbații.Cu toate acestea, aceste diferențe aparente nu sunt considerate a fi clinicerelevante.

Race

după 14 zile de tratament cu CLARINEX comprimate, valorile Cmax și ASC pentru desloratadină au fost cu 18% și, respectiv, cu 32% mai mari, în comparație cu caucazienii. Pentru 3-hidroxidesloratadină a existat o reducere corespunzătoare cu 10% a valorilor Cmax și ASC la negrii comparativ cu caucazienii. Aceste diferențe nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.

interacțiuni medicamentoase

în 2 studii clinice controlate încrucișate de farmacologie clinică la subiecți sănătoși bărbați (n=12 în fiecare studiu) și femei (n=12 în fiecare studiu), desloratadina 7,5 mg (de 1,5 ori doza zilnică) o dată pe zi a fost administrată concomitent cu eritromicină 500 mg la fiecare 8 ore sau ketoconazol 200 mg la fiecare 12 ore timp de 10 zile. În 3 studii de farmacologie clinică separate, controlate, în grupuri paralele, desloratadina în doză Clinică de 5 mg a fost administrată concomitent cu azitromicină 500 mg urmată de 250 mg o dată pe zi timp de 4 zile (n=18) sau cu fluoxetină 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile după o perioadă de pretratament de 23 de zile cu fluoxetină (n=18) sau cu cimetidină 600 mg la fiecare 12 ore timp de 14 zile(n=18), la starea de echilibru, la subiecți sănătoși de sex masculin și feminin.Deși s-au observat concentrații plasmatice crescute (Cmax și ASC 0-24 ore) ale desloratadinei și 3-hidroxidesloratadinei (vezi Tabelul 2), nu au existat modificări relevante clinic ale profilului de siguranță al desloratadinei, așa cum au fost evaluate prin parametrii electrocardiografici (inclusiv Qtintervalul corectat), teste clinice de laborator, semne vitale și evenimente adverse.

Tabelul 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere de aproximativ 210 ori ASC la om la doza orală zilnică recomandată) sau la iepuri la doze de până la 60 mg/kg și zi (expunerea estimată la desloratadină a fost de aproximativ 230 ori ASC la om la doza orală zilnică recomandată). Într-un studiu separat, s-a observat o creștere a pierderii preimplantării și o scădere a numărului de implantări și fetuși la femelele de șobolan la doze de 24 mg/kg (expunerea estimată la desloratadină și la metabolitul desloratadinei a fost de aproximativ 120 de ori mai mare decât ASC la om, la doza zilnică recomandată pe cale orală).Greutatea corporală redusă și reflexul lent de redresare au fost raportate la pui la doze de 9 mg/kg și zi sau mai mari (expunerea estimată la desloratadină și metabolitul desloratadinei a fost de aproximativ 50 de ori sau mai mare decât ASC la om, la doza zilnică recomandată pe cale orală). Desloratadina nu a avut niciun efect asupra dezvoltării puilor la o doză orală de 3 mg/kg și zi (expunerile estimate la desloratadină și desloratadinemetabolit au fost de aproximativ 7 ori ASC la om, la doza zilnică recomandată pe cale orală).

studii clinice

rinită alergică sezonieră

eficacitatea și siguranța clinică a CLARINEX-D 12 comprimate cu eliberare prelungită au fost evaluate în două studii clinice multicentrice, randomizate, pe grupe paralele, cu durata de 2 săptămâni, care au implicat 1248 subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și 78 ani, cu rinită alergică sezonieră, dintre care 414 au primit CLARINEX-D 12 comprimate cu eliberare prelungită. În cele 2 studii clinice, subiecții au fost randomizați pentru a li se administra Clarinex-D comprimate cu eliberare prelungită de 12 ore de două ori pe zi, CLARINEX comprimate

5 mg o dată pe zi sau pseudoefedrinetablet cu eliberare susținută 120 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni. Majoritatea pacienților aveau vârste cuprinse între 18 și < 65 ani, cu o vârstă medie de 35,8 ani și erau preponderent femei (64%). Etnia pacientului a fost de 82% Caucazian, 9% Negru, 6% Hispanic și 3% Asiatic/otherethnicity. Variabila primară de eficacitate a fost de două ori pe zi reflectând 4 simptome nazale (rinoree, congestie nazală/congestie, mâncărime nazală și strănut) și patru simptome non-nazale (mâncărime/arsură a ochilor,lăcrimare/udare a ochilor,roșeață a ochilor și mâncărime a urechilor/Palatului) pe o scară de 4 puncte (0=niciuna, 1=ușoară, 2=moderată și 3=severă). În ambele studii, eficacitatea antihistaminică a CLARINEX-D comprimate cu eliberare prelungită de 12 ore, măsurată prin Scorul total al simptomelor, excluzând congestia nazală, a fost semnificativ mai mare decât pseudoefedrina în monoterapie pe parcursul perioadei de tratament de 2 săptămâni; iar eficacitatea pronunțată a CLARINEX-D comprimate cu eliberare prelungită de 12 ore, măsurată prin congestie nazală/congestie, a fost semnificativ mai mare decât Clarinex (desloratadină în monoterapie) pe parcursul perioadei de tratament de 2 săptămâni. Rezultatele variabilei de eficacitate primară din 1 din 2 studii sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3: Modificări ale simptomelor într-o clinică de 2 Săptămânitrial la subiecții cu rinită alergică sezonieră

grupul de tratament (n)	valoarea inițială medie* (SEM)	modificare (modificare%) față de valoarea inițială, (sem)	CLARINEX-D comparație pe 12 ore cu componentele, (valoarea P)
Scorul total al simptomelor (excluzând congestia nazală)
CLARINEX-D 12 ore comprimate cu eliberare prelungită BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM = eroarea Standard a mediei * pentru a se califica la momentul inițial, suma scorurilor reflectorizante din jurnalul de două ori pe zi pentru cele 3 zile anterioare inițierii și dimineața vizitei inițiale a fost tototal 42 pentru Scorul total al simptomelor nazale (suma a 4 simptome nazale de rinoree, congestie nazală/congestie, mâncărime nazală și strănut) și atotal de 35 pentru Scorul total al simptomelor non-nazale (suma a 4 simptome non-nazale de mâncărime/arsură a ochilor, lăcrimare/udare a ochilor, roșeață a ochilor și mâncărimi ale urechilor/palatului), precum și un punctaj de 14 la sută pentru fiecare dintre simptomele individuale ale congestie nazală / congestie și rinoree. Fiecare simptom a fost marcat pe o scală de severitate de 4 puncte(0=niciuna, 1=ușoară, 2=moderată, 3=severă). reducerea medie a scorului, calculată în medie pe parcursul perioadei de tratament de 2 săptămâni. XV comparația de interes este prezentată cu caractere aldine.

nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea comprimatelor cu eliberare prelungită Clarinex-D cu durata de 12 ore, în cadrul subgrupurilor de subiecți, definite în funcție de sex, vârstă sau rasă.