PubMed * text complet * PDF întrebare clinică
la pacienții cu boală cardiacă aterosclerotică stabilită (im anterior sau boală coronariană multiveselă plus diabet de tip 2 sau sindrom metabolic), metotrexatul cu doze mici reduce evenimentele cardiace comparativ cu placebo?
linia de fund
la pacienții cu boală cardiacă aterosclerotică stabilită (im anterior sau boală coronariană multiveselă plus diabet de tip 2 sau sindrom metabolic), doza mică de metotrexat nu a reușit să reducă criteriul final principal de evaluare al IM non-letal, accident vascular cerebral non-letal, spitalizare pentru angină instabilă care duce la revascularizare sau deces de cauză cardiovasculară după 2, 3 ani.
puncte majore
inflamația s-a dovedit a fi un factor cauzal în progresia bolii cardiace aterosclerotice. În studiul CANTOS, inhibarea selectivă a interleukinei-1b, un activator puternic al imunității înnăscute, cu anticorpul monoclonal canakinumab a condus la o reducere a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu antecedente de IM și proteine C reactive crescute rezidual, fără a exercita efecte semnificative asupra nivelurilor lipidelor sau tensiunii arteriale. Cu toate acestea, utilizarea pe scară largă a canakinumab rămâne limitată de costul ridicat și de lipsa de experiență în utilizarea clinică. În schimb, metotrexatul este un imunosupresor cu costuri reduse, utilizat pe scară largă, cu un istoric lung de utilizare sigură în rândul pacienților cu boală reumatică, reprezentând o posibilă metodă alternativă de realizare a modulării inflamației pentru a reduce evenimentele cardiovasculare la pacienții cu boală cardiacă aterosclerotică stabilită.
studiul din 2018 al studiului de reducere a inflamației cardiovasculare (CIRT) a randomizat 4.786 de pacienți fie cu metotrexat în doză mică (15-20 mg o dată pe săptămână), fie cu placebo. La mediana 2.La 3 ani (după terminarea timpurie a studiului din cauza lipsei de eficacitate), nu a existat nicio diferență în obiectivul principal de IM non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal, spitalizare pentru angină instabilă care duce la revascularizare sau deces cardiovascular (4,13 la 100 persoană-ani cu metotrexat față de 4,31 la 100 persoană-ani cu placebo). La 8 luni, nu a existat o reducere notabilă față de valoarea inițială a markerilor inflamatori, inclusiv proteina C reactivă, interleukina-1B sau interleukina 6 cu tratament cu metotrexat. A existat o creștere modestă a incidenței citopeniilor, a testelor funcției hepatice crescute și a cancerelor cutanate non-bazale la pacienții randomizați la metotrexat.
în Rezumat, Studiul CIRT nu sugerează niciun beneficiu pentru utilizarea dozei mici de metotrexat la pacienții cu boală cardiacă aterosclerotică stabilită și mai degrabă o creștere modestă, dar semnificativă, a efectelor adverse, inclusiv a cancerelor cutanate non-bazale. De remarcat, spre deosebire de CANTOS, înscrierea în CIRT nu a necesitat un nivel rezidual crescut de proteină c reactivă, iar nivelul median la înscriere a fost relativ scăzut la 1.6 mg / L; astfel, lipsa beneficiului poate fi legată de înscrierea pacienților cu activitate inflamatorie limitată la țintă. Având în vedere lipsa unei reduceri semnificative a markerilor surogat pentru activitatea inflamatorie cu metotrexat, rămâne, de asemenea, posibilitatea ca o doză mai eficientă să fi avut beneficii, deși acest lucru ar necesita un studiu dedicat suplimentar. Alternativ, este posibil ca țintele din aval ale metotrexatului să nu fie pur și simplu critice pentru componenta inflamatorie a progresiei bolii aterosclerotice.
orientări
începând cu noiembrie 2018, nu au fost publicate orientări care să reflecte rezultatele acestui studiu.
Proiectare
- multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo
- N = 4786
- metotrexat în doze mici (n = 2391)
- Placebo (N=2395)
- Setare: 417 centre din America de Nord
- Înscriere: 4 aprilie 2013-13 martie 2018
- urmărire mediană: 2,3 ani
- analiză: intenție de tratament
- rezultat primar: Im Nonfatal, accident vascular cerebral nonfatal, spitalizare pentru angină instabilă care duce la revascularizare, moarte cardiovasculară
populație
criterii de includere
- vârstă 18 ani
- infarct miocardic în trecut și/sau boală coronariană multivessel prin angiografie
- diabet de tip 2 și/sau sindrom metabolic
- a finalizat toate procedurile de revascularizare planificate
- stabil din punct de vedere medical timp de 60 de zile de la indexul im, procedura chirurgicală sau altă boală semnificativă
criterii de excludere
- cronică boală hepatică
- afecțiune inflamatorie cronică, cum ar fi lupusul sau artrita reumatoidă, colita ulcerativă sau boala Crohn
- boală infecțioasă cronică
- boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară
- boală mieloproliferativă în ultimii 5 ani
- HIV pozitiv
- cerință sau intoleranță la metotrexat
- antecedente de malignitate non-bazală sau tratament pentru boala limfoproliferativă în decurs de 5 ani
- cerință pentru utilizarea medicamentelor care modifică metabolismul folatului
- istoric de abuz de alcool sau refuzul de a limita consumul la mai puțin de 4 băuturi pe săptămână
- femei cu potențial fertil (chiar dacă utilizează contracepție orală) sau intenția de a alăpta
- bărbați care intenționează să aibă copii în timpul perioadei de studiu sau nu doresc să utilizeze contracepția
- speranța de viață < 3 ani sau este puțin probabil să se conformeze în opinia investigatorului
- utilizarea cronică a terapiei cu steroizi orali sau IV sau a altor modificatori imunosupresori sau de răspuns biologic
- antecedente de hepatită B sau C
- revărsat pericardic cronic, revărsat pleural sau ascită
- insuficiență cardiacă clasa IV NYHA
caracteristici inițiale
din grupul placebo.
- Demografie: vârstă 66,0 ani, femeie 18,2%, non-alb 20,9%
- comorbidități: fumător 11,3%, IMC 31,3, HTN 90,6%, hx MI 60,9%, boală coronariană multiveselă 39,1%, DM 34,4%, sindrom metabolic 32,6%, CHF 13,9%, HX PCI 59,3%, HX CABG 43,1%, antecedente familiale de CAD prematură 25,3%
- medicamente: acei/ARB 72,0%, statină 85,7%, beta-blocant 79,5%, antiplachetar 85,8%
- biomarkeri: colesterol total 140,9, LDL 68,0, HDL 41,0, hscrp 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5
intervenții
- pacienți randomizați 1:1 la doze mici de metotrexat sau placebo corespunzător
- pacienții eligibili au suferit o fază deschisă de administrare cu durata de 5-8 săptămâni, timp în care au primit 1 mg acid folic oral zilnic, împreună cu metotrexat oral o dată pe săptămână, în doze care cresc secvențial de la 5 mg la 10 mg la 15 mg.
- pacienții care au prezentat reacții adverse sau anomalii de laborator în timpul fazei de alergare au fost excluși
- pacienții care au tolerat doza de 15 mg fără efecte adverse sau anomalii de laborator timp de două săptămâni consecutive au procedat la randomizare
- randomizat stratificat de site-ul, Tipul de eveniment index, timpul de la eveniment index, și starea cu privire la factorii de risc
- toți pacienții au luat acid folic 1mg zilnic
- la 4 luni, doza de medicament de studiu a fost crescută la 20mg săptămânal (sau placebo de potrivire)
- un algoritm computerizat (pe baza nivelurilor valorilor de laborator măsurate la nivel central și a simptomelor raportate, evaluate la fiecare 2 luni) a fost utilizat pentru a ajusta doza de medicament de studiu într-o manieră standardizată
rezultate
comparațiile sunt metotrexat cu doze mici față de placebo
rezultate primare
im Nefatal, accident vascular cerebral nefatal, spitalizare pentru angină instabilă care necesită revascularizare 201 (4,13%) vs.207 (4,31%); RR 0,96 (IÎ 95% 0,79-1,16); p = 0,67
rezultate secundare
deces din orice cauză 96 (1,80%) față de 83 (1,55%); RR 1,16 (IÎ 95% 0,87-1.56) rezultatul primar sau orice revascularizare coronariană 278 (5,86%) vs.288 (6,15%); RR 0,95 (IÎ 95% 0,81-1,12) spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); RR 1,06 (IÎ 95% 0,60-1,31) mi non-letal 113 (2,29%) vs. 114 (2, 32%); RR 0, 99 (IÎ 95% 0, 76-1, 29)
rezultate privind siguranța
eveniment advers grav 569 (13, 5/100 persoană-an) vs. 549 (13, 0/100 persoană-an); p = 0, 52 orice cancer 52 (1, 03/100 persoană-an) vs. 30 (0, 60/100 persoană-an); p = 0, 02 valori crescute ale alt 49 (0, 97/100 persoană-an) față de 17 (0, 34/100 persoană-an); P < 0, 001 leucopenie 241 (5, 14/100 persoană-an) față de 172 (3.63/100 persoană-an); p < 0.001
analize subgrup
- nu au existat interacțiuni semnificative în funcție de tipul evenimentului index, timpul scurs de la evenimentul index, statusul în ceea ce privește diabetul sau sindromul metabolic la momentul înrolării, timpul petrecut în studiu sau nivelurile inițiale ale proteinei c reactive cu sensibilitate ridicată
critici
- faza de alergare cu durata de 5-8 săptămâni reduce generalizabilitatea, deoarece numai pacienții despre care se știe că tolerează inițierea metotrexatului au fost incluși în studiu
- lipsa scăderii markerilor inflamatori la 8 luni cu doza administrată de metotrexat nu exclude posibilitatea ca o doză mai eficientă să ducă la suprimarea activității inflamatorii și reducerea rezultatelor cardiovasculare
- spre deosebire de CANTOS, nu a existat nicio cerință pentru creșterea markerilor inflamatori la intrarea în studiu și, prin urmare, hsCRP median la înrolare a fost scăzut (1, 6 mg/L față de 4, 2 mg/l în CANTOS). Astfel, lipsa activității inflamatorii reziduale la mulți pacienți înrolați poate să fi contribuit la lipsa efectului observat cu metotrexat.
finanțare
- studiu susținut de NHLBI