Ciclopirox 8% HPCH lac de unghii în tratamentul onicomicozei ușoare până la Moderate: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu amorolfină, utilizând un Evaluator orb

rezumat

acesta a fost un studiu clinic randomizat, controlat, în grup paralel, cu un evaluator orb, conceput pentru a compara eficacitatea și siguranța lacului de unghii P-3051 cu amorolfină 5% în tratamentul onicomicozei ușoare până la moderate a unghiilor de la picioare. Pacienții au fost tratați timp de 48 săptămâni cu P-3051 zilnic sau de două ori pe săptămână cu amorolfină 5%. Din 120 de pacienți evaluabili, 60 (50,0%) au primit p-3051 și 60 (50,0%) amorolfină 5%. La momentul inițial, cele două grupuri au fost omogene în ceea ce privește rasa, agenții patogeni, numărul de unghii afectate și severitatea zonei unghiilor țintă infectate. Superioritatea statistică a p-3051 față de amorolfină a fost atinsă după 48 de săptămâni (succesul tratamentului: 58,3% pentru P-3051 față de 26,7% pentru amorolfină, p

2015 S. Karger AG, Basel

Introducere

Onicomicoza este o infecție fungică a unghiilor, afectând în general 12-13% din populație . Boala poate duce la distrofii ale unghiilor dacă nu este tratată, cum ar fi onicoliza, decolorarea și îngroșarea datorită colonizării fungice a patului și matricei .

în timp ce terapia sistemică orală este utilizată pe scară largă pentru cazurile mai severe de onicomicoză, deși nu ia în considerare problema efectelor secundare sau a interacțiunilor medicamentoase , lacurile de unghii topice sunt recomandate pentru tratamentul onicomicozei ușoare până la moderate, deoarece reduc la minimum expunerea la medicamente, interacțiunile medicamentoase și evenimentele adverse (AEs).

de mulți ani, au existat doar două produse topice, disponibile ca formulări de lac de unghii, utilizate în majoritatea țărilor europene: amorolfină 5% și ciclopirox 8%. Ambele produse sunt aplicate într-un vehicul insolubil, necesitând depunerea unghiilor înainte de aplicare și un solvent organic pentru îndepărtare.

în ultimii ani, o formulare inovatoare, solubilă în apă ciclopirox 8% în tehnologia hidroxipropil chitosan (HPCH) (P-3051) a fost aprobată și comercializată în mai mult de 40 de țări. Nu necesită depunerea unghiilor și este ușor de îndepărtat cu apă, îmbunătățind astfel foarte mult conformitatea pacientului.

HPCH este capabil să formeze un film invizibil pe suprafața unghiilor, care poate preveni invazia fungică . În plus, HPCH permite compoziției să rămână în contact cu suprafața unghiei suficient de mult timp pentru o penetrare substanțială a ciclopiroxului în și prin unghie .

P-3051 a prezentat o penetrare mai bună și o eficacitate prezisă mai mare după aplicarea multiplă in vivo pe unghiile umane în comparație cu formularea tradițională insolubilă ciclopirox 8% și cu amorolfina 5% .

în 2009, Baran și colab. a arătat o superioritate semnificativă statistic a p-3051, în ceea ce privește eficacitatea, față de lacul de unghii ciclopirox insolubil de referință la 454 de pacienți onicomicotici ușori până la moderați tratați timp de 48 de săptămâni.

sunt disponibile date controversate din studii controlate pentru a evalua eficacitatea amorolfinei 5%. Într-un studiu recent multicentric, randomizat, deschis și controlat, efectuat pe 142 de pacienți onicomicotici, amorolfina 5% a arătat o vindecare completă la 12, 7% .

într-un alt studiu controlat care vizează evaluarea eficacității unui lac de unghii terbinafină, amorolfina 5% a fost aleasă ca comparator ; studiul, realizat pe 1029 pacienți onicomicotici, a arătat o eficacitate foarte slabă a produsului .

în general, în ultimele decenii, desfășurarea unui evaluator orb a devenit o practică obișnuită în studiile clinice de onicomicoză în cazurile de caracteristici diferite ale produsului. Această abordare este considerată în unanimitate ca fiind valabilă din punct de vedere științific și a devenit practica standard atunci când se compară produse topice care nu pot fi făcute orb din motive evidente. Prin urmare, Polichem SA a decis să evalueze eficacitatea clinică a P-3051 față de amorolfină 5%, într-un studiu clinic comparativ, utilizând un evaluator orb.

pacienți și metode

Proiectarea studiului

acesta a fost un studiu randomizat, controlat, pe grupuri paralele, sub un evaluator orb (studiul PM1125, EudraCT nr.2011-003087-70). Studiul a avut ca scop evaluarea eficacității și siguranței p-3051 (Ciclopoli 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Germania) versus amorolfină 5% (Loceryl 5%, Galderma Laboratorium GmbH, D Inktsseldorf, Germania) la pacienții cu onicomicoză subunguală laterală distală ușoară până la moderată, cauzată de dermatofiți, drojdii și mucegaiuri, a cel puțin unei unghii mari (unghia țintă), fără prezența vârfurilor galbene, a dermatofitomului sau a implicării lunulei.

conform protocolului, pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani trebuiau să semneze un formular de consimțământ informat înainte de înscriere. Acei pacienți cu o zonă de unghii țintă infectată de la 25 la 75% și cu KOH și cultură pozitivă pentru agenții patogeni fungici la screening, au fost înscriși în studiu.

nu au fost permise tinea pedis plantară severă concomitentă, alte anomalii ale unghiilor (cum ar fi psoriazisul sau lichenul plan) și utilizarea oricărui tratament sistemic sau topic.

după o perioadă de alergare de 4-5 săptămâni, necesară pentru obținerea rezultatului culturii exemplarelor de unghii, pacienții au fost randomizați la un raport 1:1 pentru a primi fie p-3051, fie amorolfină 5% lac de unghii (vizită de randomizare). Investigatorul a alocat tratamentele, numerotate secvențial, fiecărui pacient conform unei liste de randomizare.

pacienții au fost instruiți să efectueze o aplicare zilnică a lacului de unghii pentru un curs de tratament de 48 de săptămâni cu P-3051 sau o aplicare de două ori pe săptămână cu amorolfină 5%, conform instrucțiunilor din prospect.

studiul a fost realizat într-un mod deschis, datorită diferitelor orare de administrare și caracteristicilor tehnice ale celor două formulări (adică proceduri de îndepărtare). Metodologia de evaluare orb acceptată a fost utilizată pentru a evita potențiala părtinire a unui design cu etichetă deschisă. Pacienții au fost supuși altor cinci vizite clinice la 4, 8, 12, 24 și 48 de săptămâni.

evaluări ale eficacității și siguranței

principalele variabile ale eficacității au fost rata completă de vindecare, succesul tratamentului și vindecarea micologică, evaluate la diferite momente de timp în populația cu intenție de tratament (ITT). Vindecarea completă a fost definită ca un compus de microscopie KOH negativă și cultură negativă pentru agenții patogeni fungici, fără implicarea clinică reziduală a unghiilor țintă. Succesul tratamentului a fost definit ca microscopie KOH negativă și cultură negativă pentru agenții patogeni fungici, precum și implicarea reziduală de 10% a unghiului țintă. Cura micologică a fost definită atât ca microscopie directă negativă, cât și ca cultură negativă. Siguranța a fost evaluată prin înregistrarea AE de către investigator.

fotografii și planimetrie

la vizita de screening și la fiecare vizită de studiu (cu excepția vizitei de randomizare), înainte de răzuirea unghiilor pentru testarea micologică, investigatorul a făcut două fotografii digitale în condiții standard folosind o cameră reflexă cu un singur obiectiv. Prima fotografie a arătat ținta mare toenail așa cum a apărut. Apoi, investigatorul local a urmărit direct conturul zonei bolnave (dacă este prezent) pe unghia pacientului, făcând fotografii suplimentare.

imaginile legate de vizitele din săptămânile 24 și 48, cu conturul zonei bolnave desenat de investigatorul local, au fost revizuite de evaluatorul orb.

analize statistice

s-a considerat necesară o dimensiune a eșantionului de 120 de pacienți (60 de pacienți pe grup) pentru a detecta o diferență de 14% în rata de succes între cele două grupuri de tratament pe baza rezultatelor studiilor anterioare , în care p-3051 și amorolfina au atins parametrul de eficacitate la 80, respectiv 66% dintre pacienți. Presupunând o rată de eșec de screening de 30% dintre pacienții care prezintă cultură fungică negativă, aproximativ 160 de pacienți au trebuit să fie selectați pentru screening. Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul software-ului SAS 7.2 (SAS Institute Inc., Cary, N. C., Statele Unite ale Americii).

nivelul de semnificație a fost egal cu 5% pentru toate testele și nu s-au făcut ajustări pentru teste multiple.

analiza principală a eficacității a fost efectuată pe populația ITT, adică pe toți pacienții înrolați și randomizați și pe cei cărora li s-a administrat cel puțin o doză din medicamentul de studiu.

testul z a fost utilizat pentru a evalua diferența dintre cele două tratamente în ceea ce privește proporția succesului tratamentului și proporția cazurilor complet vindecate în săptămânile 12, 24 și 48.

populația de siguranță a fost definită ca toți pacienții randomizați și tratați cel puțin o dată.

AEs s-au bazat pe populația de siguranță. Acestea au fost codificate folosind MedDRA versiunea 16, iar ratele de incidență au fost tabelate în funcție de termenul preferat și de clasificarea pe aparate, sisteme și organe per grup de tratament. Analiza de siguranță a inclus totalizarea tipului și frecvenței tuturor AEs. Rezultatele au fost rezumate prin relația lor cu medicamentele de studiu și prin severitatea lor (adică ușoară, moderată sau severă).

număr necesar pentru a trata analiza

numărul necesar pentru a trata (NNT) este o măsură epidemiologică utilizată pentru a evalua eficacitatea intervenției de îngrijire a sănătății, de obicei tratamentul cu un medicament. NNT este numărul mediu de pacienți care trebuie tratați pentru a preveni un rezultat negativ suplimentar (adică numărul de pacienți care trebuie tratați pentru ca unul să beneficieze, comparativ cu un martor într-un studiu clinic). Acesta este definit ca inversul reducerii absolute a riscului (conceput ca o modalitate de măsurare a dimensiunii unei diferențe între eficacitatea a două tratamente), așa cum este descris în lucrarea milestone a Laupacis și colab. . NNT este util dacă sunt evaluate mai multe tratamente pentru aceeași măsură a rezultatului la pacienții cu condiții inițiale similare și durate de tratament similare . NNT ideal este 1, unde toată lumea se îmbunătățește cu tratamentul și nimeni nu se îmbunătățește cu controlul. Cu cât este mai mare NNT, cu atât tratamentul este mai puțin eficient.

NNT și limitele de încredere inferioare/superioare de 95% sunt obținute în mod obișnuit prin inversarea reducerii riscului absolut al medicamentului activ față de placebo și a limitelor de încredere inferioare/superioare de 95% asociate.

rezultate

Demografie și caracteristici inițiale

în general, 154 de pacienți au fost examinați și 120 de pacienți au fost randomizați pentru unul dintre tratamente. Toți pacienții au fost caucazieni și a existat o proporție mai mare de femei comparativ cu bărbații. Ambele grupuri au fost omogene în ceea ce privește sexul, vârsta și greutatea, precum și numărul de unghii afectate, agenții patogeni cauzali și procentul zonei unghiilor țintă infectate. Acest lucru este în concordanță cu o populație de onicomicoză moderată. Caracteristicile inițiale ale populației studiate și rezultatele micologice la includere sunt rezumate în tabelul 1.

eficacitate

Figura 1 raportează rezultatele observate pentru rata de vindecare completă. Numărul pacienților vindecați în săptămâna 48 a fost de 21 (35,0%) în grupul P-3051 și doar 7 (11,7%) în grupul amorolfină 5%, rezultând o superioritate statistică foarte mare (p < 0,001) în favoarea P-3051. În săptămâna 24, 9 pacienți (15,0%) din grupul P-3051 și 6 (10,0%) din grupul cu amorolfină 5% au fost deja vindecați. Cu toate acestea, diferența dintre grupuri nu a fost semnificativă statistic (p = 0,408) în acest moment. Vindecarea completă a infecției unghiilor tratate cu P-3051 la sfârșitul tratamentului este documentată în Figura 2.

Figura 3 reprezintă rezultatele observate în parametrul succesului tratamentului: în săptămâna 48, 35 de pacienți au fost considerați tratați cu succes (58,3%) în grupul P-3051 față de doar 16 pacienți (26,7%) în grupul amorolfină 5% (p < 0.001), rezultând o superioritate statistică foarte ridicată a P-3051. În săptămâna 24, 24 de pacienți (40,0%) din grupul P-3051 și 16 (26,7%) din grupul cu amorolfină 5% au prezentat un beneficiu clinic. Diferența dintre grupuri nu a fost semnificativă statistic (p = 0,121) în acest moment.

rezultatele din săptămâna 48 au arătat că vindecarea micologică a fost observată la toți cei 60 de pacienți (100,0%) din grupul P-3051 și la 49 (81.7%) în grupul cu amorolfină 5%, prezentând un efect semnificativ statistic foarte mare (p < 0, 001) în favoarea P-3051. Din 11 (18,3%) eșecuri micologice în grupul cu amorolfină 5%, 8/47 (17%) au fost dermatofiți și 3/11 (27%) au fost Candida spp., în timp ce matrițele au fost eradicate (2/2). Rezultatele sunt prezentate în Figura 4.

aceste rezultate sunt, de asemenea, în concordanță cu cei doi parametri (microscopie KOH și cultură) atunci când sunt luați individual (datele nu sunt prezentate).

rezultatele din săptămâna 24 au arătat că vindecarea micologică a fost observată la 58 de pacienți (96,7%) în grupul P-3051 și la 52 (86,7%) în grupul amorolfină 5%: în acest caz, diferența dintre grupuri a fost semnificativă statistic (p < 0,05) în favoarea P-3051, de asemenea în săptămâna 24.

siguranță

niciunul dintre pacienții din niciunul dintre grupuri nu a prezentat ea grave, ea de intensitate severă, ea legate de tratament sau orice ea care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului. Un pacient (1.6%) în grupul P-3051 tratamentul întrerupt temporar din cauza AEs, constând în traumatisme ale piciorului drept. Deoarece nu au fost raportate reacții adverse grave sau legate de tratament care să conducă la întreruperea temporară sau definitivă a medicamentelor de studiu la niciun pacient din ambele grupuri, este posibil să se confirme că ambele tratamente au fost bine tolerate fără probleme de siguranță.

analiza NNT în PM1125

deoarece PM1125 nu a inclus un braț placebo, o estimare presupusă a efectului placebo a fost calculată utilizând datele colectate din studiile controlate cu vehicule (fără P-3051) raportate în tabelul 2 . Estimarea cumulată a ratei de vindecare în grupul de vehicule (2,11%), obținută prin combinarea celor cinci studii, a fost utilizată ca grup istoric de control al vehiculelor.

NNT-urile calculate folosind datele complete de vindecare sunt afișate în tabelul 3. Datele NNT arată clar că P-3051 este de aproape 4 ori mai eficient decât amorolfina 5%. Cu alte cuvinte, în timp ce este necesar să se trateze doar 3 pacienți cu P-3051 pentru a obține în medie 1 vindecare, trebuie să se trateze 11 pacienți cu amorolfină 5% pentru a obține aceleași rezultate clinice. Mai mult, intervalul de încredere care nu depășește 95% indică o superioritate semnificativă statistic A P-3051 față de amorolfină 5%.

analiza NNT în studiile europene anterioare RCT

A fost efectuată o analiză suplimentară comparând datele colectate din studiile pivot ale lui Baran și colab. (P-3051 studiu pivot), Gupta și colab. și Elewski și colab. (amorolfină 5% ca referință, calculată utilizând placebo al medicamentului de testare și soluție de unghii terbinafină). NNT-urile calculate folosind datele complete de vindecare din studiile pivot sunt afișate în tabelul 4.

datele NNT arată clar că P-3051 este de aproape 6 ori mai eficient decât amorolfina 5% în vindecarea completă. Intervalele de încredere care nu depășesc 95% indică o superioritate semnificativă statistic A P-3051 față de amorolfină 5%. Mai mult, P-3051 pare clinic superior comparativ cu formularea standard insolubilă ciclopirox 8%.

discuție

acest studiu clinic a comparat două dintre tratamentele topice cele mai utilizate în Europa în tratamentul onicomicozei, P-3051 (ciclopirox 8% hidrolacquer pentru unghii) și amorolfină 5%.

deși rezultate încurajatoare au fost deja obținute atât în studiile in vitro, cât și în studiile in vivo folosind tehnologia HPCH, în ceea ce privește o permeabilitate activă mai bună A P-3051 comparativ cu amorolfina, un studiu clinic comparativ între cei doi compuși lipsea încă și din acest motiv a fost efectuat.

tratamentul micologic a fost ales ca obiectiv obiectiv independent pentru evaluarea agenților antifungici . În acest studiu clinic, a fost tratat un spectru larg de agenți patogeni ai unghiilor, evidențiind un efect similar atât al P-3051, cât și al amorolfinei 5% asupra constatărilor micologice până în a 24-a săptămână de tratament. În următoarele 6 luni de tratament, activitatea antifungică A P-3051 a crescut până la 100%, în ceea ce privește conversia la cultura negativă și analiza microscopiei KOH, confirmând activitatea antifungică A P-3051, așa cum a arătat deja Baran și colab. .

pe de altă parte, amorolfina 5% a exercitat efectul maxim la 24 de săptămâni, dar în mod surprinzător, activitatea sa antifungică a scăzut după 48 de săptămâni de tratament.

această problemă se explică prin apariția tulpinilor rezistente la amorolfină 5% și binecunoscuta lipsă de toleranță sau rezistență a ciupercilor la ciclopirox, probabil datorită mecanismelor sale multiple de acțiune; acest fapt poate contribui la reducerea ratei de recidivă în grupul P-3051 în comparație cu grupul amorolfină 5%, datorită posibilei selecții a tulpinilor rezistente la medicamente în ultimul caz.

după un tratament de 48 de săptămâni, chiar și eficacitatea clinică a amorolfinei 5% a arătat o îmbunătățire modestă în comparație cu rezultatele obținute după 6 luni de tratament. Această constatare este în contrast cu recomandările experților, sugerând că durata tratamentului cu medicamente topice în onicomicoza ușoară până la moderată nu trebuie să fie mai mică de 1 an. S-a sugerat chiar că o prelungire a duratei tratamentului la 18 luni ar putea produce un rezultat clinic mai bun care să reflecte adevărata patologie a unghiilor .

din experiența noastră, beneficiile clinice suplimentare așteptate în următoarele 24 de săptămâni de tratament și legate de creșterea normală a unghiei păreau a fi aproape zero, din cauza posibilei apariții a recidivelor sau a rezistenței.

cu toate acestea, în studiul de față, eficacitatea lacului de unghii amorolfine 5% (cu o rată completă de vindecare de aproximativ 12%) este mai mare decât rezultatele date în studiul lui Elewski și colab. (unde rata completă de vindecare a fost de 0,96%) și în mod substanțial în conformitate cu datele obținute în studiul lui Paul și colab. (12.7%).

rata de eficacitate demonstrată de P-3051 în acest studiu, în raport cu studiul pivot anterior , ar putea fi o referință la o populație la momentul inițial în ceea ce privește infecțiile patogene ale unghiilor mai ușoare.

prin urmare, nu este surprinzător faptul că au fost raportate rate mai mari de eficacitate cu criterii mai puțin restrictive, dar cu siguranță mai apropiate de gestionarea zilnică a bolii.

în cele din urmă, rezultatele obținute în acest studiu cap-la-cap între P-3051 și amorolfină 5% nu sunt neașteptate. De fapt, comparația analizei NNT a indicat o eficacitate clinică mai bună A P-3051 față de amorolfină 5%, variind de la 4 la 6 ori.

atât P-3051, cât și amorolfină 5% au fost foarte bine tolerate, confirmând un profil de siguranță excelent.

concluzie

rezultatele acestui studiu clinic comparativ comparativ cu amorolfina 5% și ale studiului pivot anterior comparativ cu formularea insolubilă a ciclopirox 8% au condus la p-3051 fiind considerat cel mai eficient medicament topic pentru tratamentul onicomicozei ușoare până la moderate.

eficacitatea sa, diferită de cea a amorolfinei 5%, este menținută pe termen lung de capacitatea bine documentată a ciclopiroxului, care nu induce rezistență fungică.

în consecință, de acum înainte, P-3051 ar trebui considerat standardul de aur pentru tratamentul topic al onicomicozei.

recunoaștere

acest proiect a fost finanțat de Polichem SA, care a proiectat și realizat studiul, a colectat datele, a efectuat gestionarea datelor, analiza datelor și interpretarea datelor.

declarație de etică

studiul a fost revizuit și aprobat de consiliile de evaluare instituționale relevante/comitetele independente de etică și a fost realizat în perioada februarie 2012-iunie 2014 în urma bunelor practici clinice (CPMP/ICH/135/95), a Declarației de la Helsinki și a modificărilor ulterioare, precum și a reglementărilor naționale.

declarație de dezvăluire

niciunul dintre autori nu are afilieri sau nu este implicat în nicio organizație sau entitate cu vreun interes financiar sau nefinanciar (cum ar fi relații personale sau profesionale, afilieri, cunoștințe sau credințe) în subiectul sau materialele discutate în lucrare.

autor contacte

Detalii articol / publicație

drepturi de autor / dozare de droguri / Disclaimer

drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub nicio formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului.
Doza De Medicament: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit.
Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse menționate în conținut sau reclame.