CHOP este un factor de transcripție multifuncțional în răspunsul la stres ER

rezumat

acumularea de proteine desfășurate în reticulul endoplasmatic (ER) induce stresul ER. Pentru a restabili homeostazia ER, celulele posedă un sistem de control al calității ER foarte specific numit răspunsul proteic unfold (UPR). În caz de tensiune ER prelungită sau defecțiune UPR, semnalizarea apoptozei este activată. Această apoptoză indusă de stres ER a fost implicată în patogeneza mai multor boli conformaționale. CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) este indusă de stresul ER și mediază apoptoza. Studii recente efectuate de Grupul Gotoh au arătat că calea CHOP este, de asemenea, implicată în producția de citokine induse de stresul ER în macrofage. Rolurile multifuncționale ale CHOP în răspunsul la stres ER sunt discutate mai jos.

stresul reticulului endoplasmatic (ER) este declanșat de multe afecțiuni fiziologice și patofiziologice, inclusiv înfometarea glucozei, glicoproteinele cu glicozilare greșită, privarea calciului din lumenul ER, sinteza și secreția crescută de proteine și un eșec în plierea, transportul sau degradarea proteinelor (1). Ca răspuns la astfel de afecțiuni, celulele reacționează la disfuncția ER printr-o cale adaptivă cunoscută sub numele de răspunsul la stres ER Care este mediat de trei tipuri de receptori transmembranari ER: protein kinaza ARN-like er kinaza (PERK), activarea factorului de transcripție 6 (ATF6) și enzima 1 care necesită inozitol (IRE1) (Fig. 1). În condiții non-stresate, toți cei trei receptori de stres ER sunt menținuți într-o stare inactivă prin asocierea lor cu proteina de legare cu lanț greu a imunoglobulinei er chaperone (BiP; cunoscută și sub numele de GRP78). Când se acumulează proteine desfăcute, BiP se disociază de receptori, ducând la activarea lor și declanșând răspunsul la stres ER (2). Răspunsul la stres ER constă din trei căi majore: (i) atenuarea translațională pentru a modula sinteza proteinelor ER prin fosforilarea indusă de PERK a eIF2a; (ii) expresia genelor pentru a induce chaperone luminale ER, cum ar fi BIP/GRP78 și GRP94, și alte componente pentru a crește capacitatea de pliere a proteinelor; și (iii) degradarea asociată ER pentru a îndepărta proteinele desfăcute din ER. Cu toate acestea, dacă stresul ER persistă sau este agravat, semnalizarea stresului ER pare să treacă de la Pro-supraviețuire la pro-apoptoză (3-5). Apoptoza indusă de stres este, de asemenea, mediată de cei trei receptori menționați mai sus și a fost implicată recent în diferite boli conformaționale, inclusiv boli neurodegenerative, boli ischemice și diabet zaharat (5, 6).

factorul de transcripție proteina omoloagă de legare a intensificatorului CCAAT (CHOP) a fost raportată pentru prima dată ca o moleculă implicată în apoptoza indusă de stresul ER (4, 7). Expresia CHOP este scăzută în condiții non-stresate, dar expresia sa crește semnificativ ca răspuns la stresul ER prin inducția transcripțională dependentă de IRE1, PERK și ATF6. Se consideră că activarea ATF4, care este indusă de fosforilarea EIF2A mediată de PERK, joacă un rol dominant în inducerea CHOP ca răspuns la stresul ER (8). Supraexprimarea CHOP promovează apoptoza în mai multe linii celulare, în timp ce celulele cu deficit de CHOP sunt rezistente la apoptoza indusă de stresul ER (4, 7). Prin urmare, CHOP joacă un rol important în inducerea apoptozei. Experimentele CHOP – / – mouse arată că apoptoza mediată de CHOP contribuie la patogeneza unui număr de boli legate de stres ER (9). Cu toate acestea, exact modul în care CHOP mediază apoptoza indusă de stres ER rămâne controversat. Reglarea în jos a Bcl-2 și inducerea proteinelor pro-apoptotice numai BH3 BIM, Puma și Bax, precum și DR5, un membru al familiei de proteine ale receptorilor de moarte, sunt considerate a contribui la apoptoza mediată de CHOP(4, 7, 10, 11). Interesant este că CHOP induce, de asemenea, epuizarea glutationului celular și crește producția de specii reactive de oxigen în ER (4, 7). CHOP induce transcripțional ERO1a, care catalizează reoxidarea PDI, rezultând producerea de peroxid de hidrogen (12, 13) Astfel, ERO1a poate fi un mediator important al apoptozei în aval de CHOP. Calea celulară de semnalizare a calciului a fost, de asemenea, implicată în apoptoza indusă de stres și mediată de CHOP (14). Expresia indusă de CHOP a ERO1a activează canalul de eliberare a calciului ER IP3R1 (15). Calciul citoplasmatic eliberat din ER declanșează apoptoza prin activarea CaMKII, ducând în cele din urmă la activarea căilor de apoptoză din aval. Calea ERO1a-IP3R1-CaMKII poate fi o axă principală în apoptoza mediată de CHOP.

se știe că EPU este implicat în patogeneza inflamației (de exemplu ateroscleroza) (16). Publicațiile recente au indicat că CHOP este o moleculă cheie nu numai în apoptoză, ci și în răspunsurile inflamatorii. Tratamentul șoarecilor cu lipopolizaharidă (LPS) activează UPR și induce expresia ARNm CHOP în plămân printr-un mecanism încă necunoscut (17). CHOP-ul indus de LPS este crucial pentru inducerea caspazei-11 (18) care joacă un rol important în procesarea Pro-IL-1 inkt prin activarea caspazei-1 (Fig. 1) (19). Mai mult, secreția indusă de LPS de IL-1-INX este atenuată la CHOP−/− șoarece (18). Aceste descoperiri sugerează că calea ER stress-CHOP joacă un rol crucial în patogeneza inflamației prin inducerea caspazei-11. Cu toate acestea, rămâne neclar modul în care receptorul toll-like 4, receptorul membranei plasmatice a LPS, mediază răspunsul la stres pro-supraviețuire ER, dar nu și răspunsul pro-apoptoză (Fig. 1). În raportul lor din J Biochem, Nakayama și colab. (20) oferă o nouă perspectivă asupra mecanismului molecular prin care LPS inhibă semnalul de PROAPOPTOZĂ mediat de CHOP. În macrofage, inducerea CHOP de către LPS este întârziată în comparație cu cea de thapsigargin care declanșează stresul ER prin epuizarea depozitelor de calciu luminal ER. Mai mult, LPS activează în mod specific calea IRE1-XBP-1, dar nu Calea PERK-ATF4, la primele momente. Deoarece calea PERK-ATF4 este considerată a fi dominantă în inducerea CHOP ca răspuns la stresul ER, activarea specifică dependentă de timp a IRE1 poate afecta soarta celulelor dacă UPR mediază răspunsul inflamator sau apoptoza în macrofagele tratate cu LPS. Investigarea ulterioară a acestui mecanism poate ajuta la dezvoltarea abordărilor terapeutice pentru bolile inflamatorii și bolile conformaționale.

Conflict de interese

niciunul declarat.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  degradarea asociată ER

• ERO1a

  ER oxidoreductină 1

• ip3r1

  receptor de inozitol 1,4,5-trisfosfat 1

• IRE1

  enzimă care necesită inozitol 1

• LPS

  lipopolizaharidă

• PDI

  proteină disulfură izomerază

• PERK

  kinază ER asemănătoare PKR

• PKR

  ARN protein kinază

• UPR

  unfold răspuns proteic