- farmacologie clinică
- mecanism de acțiune
- farmacocinetica
- Toxicologie animală și/sau Farmacologie
- studii clinice
- tulburări de sinteză a acizilor biliari datorate defectelor enzimatice unice
- studiile clinice 1 și 2
- seria de cazuri
- tulburări Peroxisomale, inclusiv tulburări ale spectrului Zellweger
- studiile clinice 1 și 2
- rapoarte de caz
farmacologie clinică
mecanism de acțiune
acidul colic este un acid biliar primar sintetizat din colesterolul din ficat. În tulburările de sinteză a acizilor biliari datorate SEDs în calea biosintetică și în PDs,inclusiv tulburările spectrului Zellweger, deficiența acizilor biliari primari duce la acumularea nereglementată de acizi biliari intermediari și colestază. Acizii biliari facilitează digestia grăsimilorși absorbția prin formarea micelelor mixte și facilitează absorbțiavitamine solubile în grăsimi în intestin.
acizii biliari endogeni, inclusiv acidul colic, sporesc bileflow-ul și asigură inhibarea feedback-ului fiziologic al sintezei acidului biliar.Mecanismul de acțiune al acidului colic nu a fost pe deplin stabilit; cu toate acestea,se știe că acidul colic și conjugații săi sunt liganzi endogeni ai receptorului nuclear, receptorul x farnesoid (FXR). FXR reglează enzimele și transportorii care sunt implicați în sinteza acidului biliar și în circulația enterohepatică pentru a menține homeostazia acidului biliar în condiții fiziologice normale.
farmacocinetica
acidul colic administrat oral este supus aceleiași căi metabolice ca acidul colic endogen.
acidul colic este absorbit prin difuzie pasivă de-a lungullungimea tractului gastro-intestinal. Odată absorbit, acidul colic intră înpiscina de acid biliar a organismului și suferă o circulație enterohepatică în principal forme neconjugate.
în ficat, acidul colic este conjugat cu glicină ortaurină prin acid biliar-CoA sintetază și acid biliar-CoA: aminoacid Nacetiltransferază. Acidul colic conjugat este secretat activ în bilăîn principal de pompa de eflux de sare biliară (BSEP) și apoi eliberată în micăintestin, împreună cu alte componente ale bilei.
acidul colic conjugat este în cea mai mare parte reabsorbit în ileon, în principal de transportorul acidului biliar apical-dependent de sodiu, trecut înapoi la ficat de transportori incluzând polipeptida cotransportantă de sodiu-taurocholat și proteina organică de transport anionic și intră într-un alt ciclu de circulație enterohepatică. Orice acid colic conjugat care nu este absorbit în ileon trece în colon unde deconjugarea și 7-dehidroxilarea sunt mediate de bacterii pentru a forma acid colic și acid deoxicolic care pot fi reabsorbite în colon sau în fecale. Pierderea acidului colic este compensată prin de-novosinteza acizilor colici din colesterol pentru a menține bazinul de acid biliar însubiecte sănătoase.
Toxicologie animală și/sau Farmacologie
în modelul pex2-/-șoarece al tulburărilor peroxisomale, hrănirea cu o combinație de acid colic și acid ursodeoxicolic a normalizat concentrațiile de acid biliar C24 în bilă cu cele ale animalelor de control netratate. Deși creșterea a fost doar ușor îmbunătățită, a existat aproape completnormalizarea conținutului de grăsime din scaun, rezoluția steatoreei și îmbunătățirea supraviețuirii. Hrănirea cu acid biliar a redus numărul de depozite colestatice în bileducturi și a atenuat colangita, dar a exacerbat gradul de hepaticsteatoză și leziuni mitocondriale și celulare în peroxizomul deficitarliverele acestor animale.
studii clinice
tulburări de sinteză a acizilor biliari datorate defectelor enzimatice unice
eficacitatea CHOLBAM la doze de 10 până la 15 mg/kgpe zi la pacienții cu Sdse a fost evaluată în:
- Studiul 1: Un studiu non-randomizat, deschis, necontrolat, la 50 de pacienți pe o perioadă de 18 ani.
- Trial 2: un studiu de extensie a 12 pacienți noi împreună cu 21 de pacienți care au trecut de la Studiul 1 (N=33 în total). Datele privind eficacitatea sunt disponibile pentru 21 de luni de tratament.
- o serie de cazuri publicate de 15 pacienți.
criteriile de înscriere în studiile 1 și 2 s-au bazat pe acid biliar urinar anormal prin analiza ionizării-spectrometriei de masă cu bombardament atomic rapid (FAB-MS).
au fost efectuate biopsii hepatice Pre-și post-tratament la un număr limitat de pacienți. Documentația privind aderarea la tratament,medicamentele concomitente și răspunsul la tratament au fost incomplete în timpul Trialului1. Intervențiile suplimentare la unii pacienți au inclus suplimentarea cuvitamine solubile în grăsimi, așa cum este dictat de semnele și simptomele clinice ale pacientului.
studiile clinice 1 și 2
în medie, pacienții aveau vârsta de 4 ani la începutul tratamentului cu acid folic (interval cuprins între trei săptămâni și 36 de ani). Majoritatea paciențilorau fost tratați în medie 310 săptămâni (6 ani). Vârsta pacientului la sfârșittratamentul a variat de la 19 la 36 de ani.
aceste studii au fost efectuate pe parcursul mai multor ani, iar datele nu sunt disponibile la toți pacienții. Treizeci și nouă de pacienți din Studiul 1 și 5 pacienți noi din studiul 2 au primit cel puțin o doză de CHOLBAM și au avut suficiente date disponibile pentru a evalua funcția hepatică inițială și efectele tratamentului cu Cholbam. A fost efectuată o analiză a respondentului pentru a determina răspunsul latratamentul cu CHOLBAM.
răspunsul la tratamentul cu CHOLBAM a fost evaluat prin următoarele criterii de laborator:
- valorile ALT sau AST reduse la mai puțin de 50 U/ L sau nivelurile inițiale reduse cu 80%;
- valorile bilirubinei totale reduse la mai puțin sau egal cu 1 mg/dL; și
- nicio dovadă de colestază la biopsia hepatică;
și următoarele criterii clinice:
- greutate corporală crescută cu 10% sau stabilă la mai mult de percentila 50; și
- supraviețuire mai mare de 3 ani sub tratament sau în viață la sfârșitul studiului 2
respondenții cholbam au fost definiți ca pacienți care fie:
- au îndeplinit cel puțin două criterii de laborator și au fost în viață la ultima urmărire; sau
- au îndeplinit cel puțin un criteriu de laborator, au crescut greutatea corporală și au fost în viață la ultima urmărire.
în general, 28 din 44 de pacienți (64%) au răspuns la tratament. Spargerea în funcție de tipul defectului este după cum urmează:
Tabelul 4: Răspunsul la tratamentul cu CHOLBAM în funcție de tipul deun singur defect enzimatic
Defect enzimatic unic | respondenți / număr tratat (%) |
3-HSD | 22/37 (59%) |
AKR1D1 | 3/4 (75%) |
CTX | 2/2 (100%) |
AMACR | 1/1 (100%) |
CYP7A1 | N / A* |
Smith-Lemli-Opitz | N / A* |
*N / A nu indică niciun pacient evaluabil în subgrupul de defecte prezentat. |
dintre pacienții care răspund la SED, 45% dintre respondenți au îndeplinit cele două criterii clinice plus 1 până la 3 laboratoare și 55% au îndeplinit criteriile de greutate.
doar șase pacienți au avut biopsii hepatice pre-și post-tratament în Studiul 1. În cazul în care biopsiile au fost disponibile,biopsiile pre-tratament au prezentat grade diferite de inflamație, fibroză de legătură și formare de celule gigantice. Biopsiile Post-tratament au arătat, în general, inflamație redusă sau absentă și formare redusă sau absentă a celulelor gigantice. Fibrozaa rămas, dar nu a progresat.
este dificil să se evalueze supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu Sdse, deoarece există puține date istorice naturale de supraviețuire pentru comparație. În general, 41 Din 62 sau 67% dintre pacienții cu Sedssau supraviețuit mai mult de 3 ani de la intrarea în studiu. Treisprezece dintre acești 41 de pacienți, sau 32%, au fost supraviețuitori „pe termen lung” (interval de 10 până la 24 de ani de tratament).
patru pacienți din Studiul 1 au suferit un transplant de ficat, inclusiv doi pacienți diagnosticați cu insuficiență Akr1d1, unul cu deficit de 3-HSD și unul cu deficit de CYP7A1 și doi pacienți din studiul 2, ambii cu AKR1D1.
CHOLBAM nu a avut niciun efect asupramanifestări extrahepatice ale SEDs, cum ar fi simptomele neurologice.
seria de cazuri
un raport publicat al unei serii de cazuri a descris 15 pacienți cu Sdse; treisprezece au fost diagnosticați cu deficit de 3-HSD și doi cu deficit de AKR1D1 prin spectrometrie de masă șigen secvențiere. Toți pacienții au fost tratați cu acid colic cu o mediandurare a tratamentului de 12,4 ani (Interval 5,6 până la 15 ani). Tratamentul a început la o vârstă mediană de 3,9 ani (Interval 0,3-13,1 ani). Doza medie la începutul tratamentului cu acid colic a fost de 13 mg/kg, iar doza medie la ultima urmărire a fost de 6 mg/kg. Opt pacienți au fost inițial tratați cu acid ursodeoxicolic oralînainte de a primi un diagnostic de defect de sinteză a acidului biliar, după care au fost trecuți la acid colic. Semnele și simptomele inițiale au inclus icter, hepatosplenomegalie, steatoree sau simptome legate de deficiența unei vitamine solubile în grăsimi (K, D sau E).
dintre cei 8 pacienți cărora li s-a administrat inițial acidursodeoxicolic, cei șase cu deficit de 3% – HSD au demonstrat o ameliorare clinică ușoară. După tratamentul cu acid colic, toți pacienții au prezentat o rezoluție a icterului și steatoreei preexistente și toți, cu excepția unuia, au prezentat o rezoluție a hepatosplenomegaliei. Greutate și înălțimeîmbunătățirea și maturizarea sexuală au progresat în mod normal la toți pacienții. Hepatobiopiile au fost efectuate la 14 pacienți după cel puțin 5 ani de tratament cu acid colic și toți au prezentat o rezoluție a colestazei. La un pacient cu deficit de 3-HSD, analiza acidului biliar biliar în timpul terapiei cu acid colic a arătat îmbogățirea bilei cu acid colic.
tulburări Peroxisomale, inclusiv tulburări ale spectrului Zellweger
eficacitatea dozei de CHOLBAM ata de 10 până la 15 mg/kg și zi la pacienții cu PDs, inclusiv tulburări ale spectrului Zellwegers a fost evaluată la pacienții din aceleași studii descrise în secțiunea 14.1.
- studiul clinic 1 a tratat 29 de pacienți cu PDs pe o perioadă de 18 ani.
- studiul clinic 2 a tratat 2 pacienți noi împreună cu 10 pacienți care au trecut de la studiul clinic 1 (N=12 în total). Datele privind eficacitatea sunt disponibile din studiul 2 Pentru 21 de luni de tratament.
- date suplimentare privind eficacitatea au fost obținute din rapoartele de caz publicate la 3 pacienți.
criteriile de înrolare în studiile 1 și 2 s-au bazat pe analiza anormală a acizilor biliari urinari prin ionizare rapidă prin Atombombardare-spectrometrie de masă (FAB-MS) și un examen neurologic. Majoritateapacienților li s-a administrat concomitent DHA (Acid docosahexaenoic) și vitaminele A, D, eși K. Documentația privind aderarea la tratament, medicamentele concomitente și răspunsul la tratament au fost incomplete în timpul studiului 1.
studiile clinice 1 și 2
majoritatea pacienților (80%,25 / 31) aveau vârsta mai mică de 2 ani la începutul tratamentului cu CHOLBAM (interval de la 3 săptămâni la 10 ani). Majoritatea pacienților au fost tratați în medie 254săptămâni (4,8 ani).
au fost disponibile date suficiente pentru evaluarea funcției hepatice inițiale și a efectelor tratamentului cu CHOLBAM la 23 de pacienți din Studiul 1 și la un nou pacient din studiul 2. S-a efectuat o analiză a respondenților la pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de CHOLBAM și care aveau suficiente date disponibile pentru evaluarea insuficienței hepatice inițiale.
răspunsul la tratamentul cu CHOLBAM a fost evaluat prin următoarele criterii de laborator:
- valorile ALT sau AST reduse la mai puțin de 50 U/ L sau nivelurile inițiale reduse cu 80%;
- valorile bilirubinei totale reduse la mai puțin sau egal cu 1 mg/dL; și
- nu există dovezi de colestază la biopsia hepatică;
și următoarele criterii clinice:
- greutate corporală crescută cu 10% sau stabilă la mai mult de percentila 50; și
- supraviețuire mai mare de 3 ani sub tratament sau în viață la sfârșitul studiului 2
respondenții cholbam au fost definiți ca pacienți care fie:
- au îndeplinit cel puțin două criterii de laborator și au fost în viață la ultima urmărire; sau
- au îndeplinit cel puțin un criteriu de laborator, au crescut greutatea corporală și au fost în viață la ultima urmărire.
în general, 11 din 24 de pacienți(46%) au răspuns la tratament. Defalcarea în funcție de tulburare este următoarea:
Tabelul 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders
Peroxisomal Disorder | Responders/Number Treated (%) |
Neonatal Adrenoleukodystropyhy | 3/6 (50%) |
Generalized Peroxisomal Disorder | 1/1 (100%) |
Refsum Disease | 3/4 (75%) |
Zellweger Syndrome | 3/8 (38%) |
Peroxisomal Disorder, Type Unknown | 1/5 (20%) |
dintre pacienții care răspund la tratament cu PDS, 38% dintre respondenți au îndeplinit cele două criterii clinice plus 1 până la 3 criterii de laborator și 63% au îndeplinit criteriile de greutate. Nu au existat pacienți cu PDAU suferit un transplant de ficat.
nici o dovadă de insurvival îmbunătățire față de cea observată în controalele istorice ar putea fi demonstrată din datele prezentate. În general, 13 din 31 sau 42% dintre pacienți au supraviețuit mai mult de 3 ani de la momentul intrării în studiu. Opt dintre acești 13 pacienți, sau 62% au fost supraviețuitori”pe termen lung” (interval de 10 până la 17 ani de tratament).
nouă pacienți au avut atât biopsii hepatice pre-cât și post-tratament. Un pacient a prezentat o îmbunătățire a histologiei, în timp ce majoritatea pacienților au rămas neschimbați. Doi pacienți au demonstrat o histologie mai gravă, care a fost în concordanță cu o agravare a altor parametri de laborator hepatici (bilirubină, valori serice ale transaminazelor).
CHOLBAM nu a avut niciun efect asupra manifestărilor extrahepatice ale PDs, inclusiv tulburări ale spectrului Zellweger, cum ar fi simptomele neurologice.
un pacient, care nu a avut colestază la biopsia hepatică pre-tratament, a dezvoltat colestază la tratamentcu CHOLBAM și ulterior a murit.
rapoarte de caz
în rapoartele de caz din literatura de specialitate, un pacient în vârstă de 6 luni cu sindrom Zellweger tratat cu o combinație de acizi colici și chenodeoxicolici a prezentat normalizarea transaminazelor serice și a bilirubinei, îmbunătățirea histologiei hepatice, reducerea intermediarilor serici și ai acizilor biliari atipici urinari și îmbunătățirea insteatoreei și a creșterii. Doi pacienți cu sindrom Zellweger tratați cu acizi oralbile au prezentat o scădere a transaminazelor serice.