mușchi
în 2001, cerivastatina a fost retrasă de pe piață din cauza unei incidențe ridicate a rabdomiolizei și a deceselor asociate. Astăzi, știm că efectele adverse grave legate de mușchi cu statinele rămase pe piață sunt rare. Pe baza constatărilor din 21 de studii clinice randomizate care au furnizat 180 000 de persoane-ani de urmărire a terapiei cu statine sau placebo, miopatia (simptome musculare plus o creștere a kinazei creative de 10 ori LSVN) a apărut la 5 pacienți la 100 000 de persoane-ani și rabdomioliza la 1,6 pacienți la 100 000 de persoane-ani (corectată cu placebo).164 baza de date AERS a dat o rată de raportare de 0,3 până la 2,2 cazuri de miopatie și 0,3 până la 13,5 cazuri de rabdomioliză la 1 milion de prescripții de statină.168 conform unei analize a unei mari baze de date privind revendicările administrative gestionate, care poate fi cea mai apropiată de reflectarea unei estimări din lumea reală a amplorii acestei probleme, au apărut 0,6 până la 1,2 cazuri de rabdomioliză spitalizată la 10.000 de persoane-ani de terapie cu o statină. Aceste informații sunt rezumate în tabelul 22-12. În această analiză, cerivastatina a fost asociată cu o rată de raportare de 8,4 cazuri de rabdomioliză spitalizată la 10.000 de persoane-ani.169
toxicitatea musculară cu statine este un efect de clasă, dar pot exista diferențe în ratele de toxicitate musculară gravă pentru diferite statine. Având în vedere doar studiile clinice randomizate mari, terapia cu pravastatină nu a fost asociată cu un caz de rabdomioliză la cei 19768 de pacienți studiați timp de 5 ani.115, 170, 171 în schimb, simvastatina a produs rabdomioliză la 0, 1% din cei 2265 de pacienți care au primit 80 mg de simvastatină timp de 2 ani în studiul de la A la Z.172 informațiile de prescriere pentru simvastatină raportează o rată de 0, 5% a miopatiei/rabdomiolizei cu 80 mg pe zi.7
cel mai frecvent eveniment advers legat de mușchi cu statine este mialgiile, în general considerate a însemna dureri musculare, durere sau slăbiciune. În studiile clinice, mialgiile, cu sau fără creșterea CK, au fost raportate la aproximativ 3% până la 15% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament cu statine. Adesea, rapoartele de mialgii cu statine în studiile clinice sunt aceleași sau doar puțin mai multe decât cele raportate la pacienții cărora li s-a administrat placebo.163.164 în ciuda lipsei unei asocieri puternice cu terapia cu statine, apariția mialgiilor este cel mai frecvent motiv pentru care pacienții (sau profesioniștii din domeniul sănătății) să întrerupă terapia.
mecanismul exact al toxicității musculare scheletice asociate cu statinele nu este cunoscut, dar pare să se refere la o întrerupere a funcției musculare de către statine, probabil legată de inhibarea de către statine a HMG-CoA reductazei. Statinele afectează mai ales fibrele musculare de tip 2 (mitocondriale sărace). Acest lucru sugerează că statinele își pot exprima toxicitatea musculară printr-o acțiune asupra acestor celule. O ipoteză este că statinele reduc conținutul de colesterol al sarcolemului (membrana plasmatică) a celulelor musculare scheletice, ceea ce poate duce la instabilitate sau chiar ruperea unor celule musculare.88 un microarray de 14.500 de gene bine caracterizate la voluntarii normali care au primit terapie cu statine și au fost supuși unui exercițiu excentric (dăunător muscular) a arătat o reglare în sus a genelor căii proteazomului ubiquitin, care este activă în degradarea proteinelor.173 recent, o scanare la nivel genomic a 85 de subiecți cu miopatie definită sau incipientă și 90 de controale, toți care primeau 80 mg de simvastatină zilnic, au identificat polimorfismul unic nucleotidic rs4363657 situat în SLCO1B1 pe cromozomul 12 ca un vinovat probabil al miopatiei. SLCO1B1 codifică pentru OATP1B1, proteina de transport care reglează absorbția hepatică a statinelor.173a acest polimorfism rs4363657 apare la 15% din populație. La cei afectați, statinele nu ar fi preluate liber în țesuturile hepatice, crescând astfel nivelul sângelui de statină. La pacienții cu acest polimorfism, alți factori care cresc nivelul sanguin al statinei, cum ar fi utilizarea unei doze mari de statină și interacțiunile medicamentoase care interferează cu degradarea metabolică normală a unei statine, ar crește riscul de miotoxicitate. În viitor, este posibil să avem genotipare pentru a detecta acest polimorfism SLCO1B1 și, prin urmare, să fim avertizați cu privire la un risc crescut de miopatie la pacienții noștri care iau statine. Până atunci, este important să recunoaștem și să limităm factorii care cresc riscul de toxicitate musculară (Vezi tabelul 22-13).
unii cercetători au speculat că o scădere a nivelurilor de ubiquinonă poate provoca miotoxicitate. Statinele interferează cu formarea ubiquinonei (numită și coenzima Q10 ), un produs secundar al sintezei colesterolului (vezi Fig. 22-2). Ubiquinona joacă un rol important în transducția energiei celulare a sistemului de transport al electronilor mitocondriali, susține sinteza ATP în membrana interioară mitocondrială și stabilizează membranele celulare, păstrând astfel integritatea și funcția celulară.
deoarece ubiquinona este transportată în particule LDL, nivelurile serice scad odată cu terapia cu statine împreună cu colesterolul LDL, făcând astfel această măsură un indicator slab al efectelor statinelor asupra metabolismului energetic muscular. O măsură mai bună este concentrația de CoQ10 în celula musculară scheletică. Un studiu recent a raportat o reducere a nivelurilor de ubiquinonă a celulelor musculare cu simvastatină 80 mg, dar nu cu atorvastatină 40 mg, în ciuda reducerilor similare ale nivelului de colesterol, sugerând că acest efect poate fi dependent de medicament și doză.174 la subiecții cu cele mai mari reduceri ale nivelurilor de ubiquinonă musculară, a fost raportată, de asemenea, o reducere a enzimei lanțului respirator mitocondrial și a activității citrat sintazei. Multe alte studii efectuate la om, cărora li s-au administrat doze inițiale de statine, nu au reușit să demonstreze o reducere a nivelurilor de CoQ10 ale mușchilor scheletici. Studiile la animale au avut, de asemenea, constatări inconsistente.
au existat rezultate contradictorii cu privire la utilitatea administrării ubiquinonei la pacienți, fie pentru a preveni, fie pentru a trata simptomele legate de mușchi. Într-un studiu care a implicat utilizarea experimentală foarte maredoze de lovastatină ca tratament pentru cancer timp de 2,5 ani, suplimentarea cu CoQ10 240 mg zilnic nu a redus frecvența miopatiei în comparație cu subiecții care nu au primit acest supliment.175 într-un alt studiu mic, dar bine conceput, pacienții care luau statine care aveau mialgie au fost randomizați la CoQ10 100 mg/zi sau vitamina E 400 UI/zi. Scorurile durerii pe o scară analogică vizuală de 10 puncte au fost reduse de la o medie de 5,0 la 3,0 cu suplimentarea cu CoQ10, iar majoritatea pacienților au avut o oarecare reducere a scorului durerii.176 având în vedere natura echivocă a acestor date, deficitul de CoQ10 nu poate fi atribuit ca fiind cauza miopatiei asociate statinelor și nici dovezile nu susțin utilizarea CoQ10 pentru a preveni simptomele miopatice. Cu toate acestea, nu există riscuri cunoscute asociate suplimentării cu CoQ10 și, prin urmare, suplimentarea cu 200 mg pe zi poate fi încercată la pacienții care dezvoltă mialgie și nu pot tolera altfel terapia cu statine. Unii pacienți pot beneficia de un efect placebo.177
ca și creșterile transaminazelor hepatice, toxicitatea musculară pare să se refere la concentrația sanguină a statinei și nu la eficacitatea de scădere a colesterolului LDL (Fig. 22-8). Astfel, factorii de risc pentru apariția toxicității musculare includ acei factori care pot crește nivelurile sanguine de statine, cum ar fi creșterea dozei, vârsta avansată și fragilitatea, sexul feminin, insuficiența renală, disfuncția hepatică, hipotiroidismul și utilizarea concomitentă a agenților cu interacțiuni farmacocinetice cu statine, inclusiv gemfibrozil și agenți care inhibă CYP3A4164,178 (tabelul 22-13). Pravastatina nu este supusă metabolizării citocromului P450 și, prin urmare, este mai puțin probabil ca alte statine să aibă interacțiuni farmacocinetice cu inhibitorii citocromului P450 (de exemplu, verapamil, antifungice azolice).179 pe de altă parte, pravastatina, ca și alte statine, este un substrat pentru OATP care mediază transportul prin pereții celulari și este susceptibilă la interferențe de ciclosporină și alte medicamente care inhibă CYP3A4.180
Miotoxicitatea se află pe un continuum de severitate de la mialgii ușoare la rabdomioliză potențial fatală. Grupul de lucru pentru evaluarea siguranței statinelor NLA nu recomandă monitorizarea de rutină a nivelurilor CK. În schimb, nivelurile de CK pot fi utilizate pentru a evalua pacienții care raportează simptome musculare. Statinele trebuie întrerupte la pacienții care dezvoltă simptome musculare intolerabile, cu sau fără creșterea CK și la care au fost excluse alte etiologii. Terapia cu statine (cu același agent sau cu un alt agent) poate fi reluată la aceeași doză sau la o doză mai mică odată ce pacientul este asimptomatic, pentru a testa reproductibilitatea simptomelor. Aceste recomandări sunt rezumate în tabelul 22-14.