Care sunt dovezile care susțin clonidina ca analgezic adjuvant?

iulie/August 2019 întrebați expertul – Clonidina poate fi benefică pentru durerea neuropatică, dar lipsesc cercetări suplimentare privind mecanismele de acțiune.

indicații actuale privind Clonidina

clonidina este un agonist parțial cu selectivitate alfa-2a/alfa-1. A fost investigat pe scară largă în anestezie și terapie a durerii atât la animale, cât și la oameni. Clonidina îmbunătățește efectele analgezice ale opioidelor și anestezicelor locale. Utilizarea clonidinei pentru terapia durerii poate provoca reacții adverse, inclusiv hipotensiune arterială și sedare.1 clonidina este disponibilă ca următoarele produse aprobate de FDA: tabletă orală, tabletă cu eliberare prelungită, plasture transdermic și soluție epidurală. Clonidina este, de asemenea, adesea compusă într-o formulare topică. Pentru durerea de cancer, doza recomandată este de 30 mcg/oră ca perfuzie epidurală continuă, titrată pe baza răspunsului clinic.2 pentru durerea neuropată, clonidina transdermică a fost titrată de la 0,1 mg/zi la 0,3 mg/zi sau aplicată sub formă de gel 0,1% de trei ori pe zi.3

utilizare pentru durerea legată de Cancer

injecția epidurală cu clonidină este aprobată de FDA pentru tratamentul adjuvant al durerii legate de cancer. Este indicat ca o combinație cu opioide pentru pacienții cu cancer care suferă de dureri severe care nu sunt controlate numai cu opioide. Într-un studiu randomizat controlat (n = 85), clonidina epidurală a reușit să reducă durerea la 45% dintre pacienți, comparativ cu 21% dintre pacienții dintr-un grup placebo. Singurul subgrup din acest studiu care a raportat un efect analgezic semnificativ a fost grupul de pacienți cu durere neuropată.4 există, de asemenea, o indicație off-label pentru clonidina plasture transdermic pentru tratamentul durerii cronice; plasturele este considerat a fi cel mai eficient în gestionarea durerii descrise ca ascuțite și fotografiere.5

rețeaua națională cuprinzătoare a cancerului (NCCN) 2016 ghidurile pentru durerea cancerului la adulți enumeră perfuziile epidurale sau intratecale de clonidină ca procedură intervențională utilizată în mod obișnuit. Acest tratament poate fi indicat la pacienții care au o posibilitate mare de ameliorare a durerii de la un bloc nervos sau eșecul de a obține analgezie adecvată de la alte medicamente sau prezentarea efectelor adverse intolerabile.6

utilizare pentru neuropatie diabetică periferică

o analiză Cochrane a utilizării clonidinei topice la pacienții cu neuropatie diabetică periferică (PDN) a evaluat două studii. (Nu au fost găsite studii privind clonidina topică pentru alte afecțiuni ale durerii și ambele studii au observat un risc moderat până la ridicat de părtinire.) Clonidina topică comparativ cu placebo a dat rezultate semnificativ mai bune pentru o reducere cu cel puțin 30% a intensității durerii (raport de risc: 1,35, interval de încredere 95%: 1,03 până la 1,77), dar nu mai bun pentru o reducere cu cel puțin 50% a intensității durerii. Numărul necesar pentru tratament a fost de 8,33, care este mai mare decât alte tratamente pentru PDN. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește evenimentele adverse între grupuri. Evaluatorii au concluzionat că clonidina topică nu trebuie utilizată ca terapie de primă linie pentru PDN, dar poate fi luată în considerare atunci când alte opțiuni de tratament au eșuat sau sunt contraindicate.7

mecanismul de acțiune

mecanismul de acțiune al clonidinei în tratamentul durerii nu este complet înțeles. Ca perfuzie epidurală, clonidina produce un efect analgezic dependent de doză prin prevenirea transmiterii semnalului durerii către creier. Se crede că clonidina produce analgezie la adrenoreceptorii alfa-2 din măduva spinării, limitând analgezia la regiunile corpului inervate de segmentele coloanei vertebrale.4 două mecanisme propuse pentru efectele analgezice produse de clonidină includ reducerea eliberării glutamatului și a neuropeptidelor excitatorii de la terminalele aferente centrale, precum și hiperpolarizarea neuronilor cornului dorsal.

un studiu a evaluat efectele clonidinei asupra receptorilor acidului N-metil-D-aspartic (NMDA) în durerea neuropată la șobolani. Studiul a constatat o asociere de clonidină care provoacă fosforilarea suprimată în receptorul NMDA NR1 în cornul dorsal spinal. Deși mecanismul exact nu a fost descoperit, rezultatele s-ar fi putut datora activării receptorilor alfa-2 care inhibă cAMP, ceea ce duce la o reducere a activității protein kinazei a (PKA). Datorită dependenței activității PKA de curentul NMDA, o reducere a PKA ar fi putut duce la reducerea curentului NMDA. Rezultatele studiului au arătat scăderea hiperalgeziei termice și a alodiniei mecanice la șobolanii neuropați tratați cu clonidină intratecală.8

au fost propuse mai multe alte mecanisme de clonidină. Agoniștii alfa-2 pot produce analgezie prin inhibarea eliberării norepinefrinei de la receptorii alfa-2 prejuncționali, ceea ce declanșează un efect simpatolitic.9 agoniștii alfa-2 pot produce un efect analgezic prin activarea adrenoceptorilor alfa-2 în locus coeruleus. Ameliorarea durerii poate fi cauzată de inhibarea canalelor Na+. Mai exact, clonidina a inhibat NaV1.7, o izoformă de canal na+ sensibilă la tetrodotoxină, în celulele cromafinice suprarenale bovine cultivate. Un efect inhibitor aditiv asupra NaV1.7 a fost produs atunci când a fost combinat cu lidocaină.10

concluzie

în rezumat, clonidina este aprobată de FDA pentru tratamentul adjuvant în durerea de cancer și poate fi benefică în durerea neuropatică, dar lipsesc dovezi ale utilizării sale în afara injecțiilor epidurale pentru durerea de cancer. Mecanismul de acțiune pentru efectele analgezice ale clonidinei nu este încă înțeles cu mai multe posibilități descrise, dar nu confirmate.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. alfa2-agoniști ca agenți analgezici. Med Res Rev. 2009; 29 (2): 339-368.
2. NIH. Biblioteca Națională de Medicină. Disponibil la: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Accesat La 20 Noiembrie 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Clonidina pentru gestionarea durerii cronice: o scurtă trecere în revistă a dovezilor actuale. Arabia J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. Duraclon (clorhidrat de clonidină) injecție . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma SUA, LLC; mai 2010.
5. clonidină. În: IBM Micromedex DRUGDEX (versiune electronică). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, Statele Unite ale Americii. Disponibil la: www.micromedexsolutions.com. accesat la 6 noiembrie 2018.
6. Rețeaua Națională Cuprinzătoare De Cancer. Ghid Pentru Durerea Cancerului La Adulți (Versiunea 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, și colab. Clonidina topică pentru durerea neuropată. Cochrane baza de date Syst Rev. 201531; 8:CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY și colab. Clonidina intratecală suprimă fosforilarea subunității receptorului N-metil-D-aspartat NR1 în neuronii cornului dorsal spinal al șobolanilor cu durere neuropatică. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM și colab. Analgezie multimodală, concepte actuale și considerente de durere acută. Curr Durere Dureri De Cap Rep. 2017; 21(1):3.
10. Maruta T, Nemoto t, Satoh S, și colab. Dexmedetomidina și Clonidina inhibă funcția Na(v)1.7 independentă de alfa (2)-adrenoceptor în celulele cromafinei suprarenale. J Anesth. 2011;25(4):549-557.