The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Un sistem endocannabinoid hiperactiv pare să contribuie la etiologia mai multor stări de boală care constituie amenințări globale semnificative pentru sănătatea umană. În consecință, interesul crescând înconjoară proiectarea și profilarea antagoniștilor CB orientați către receptor ca farmacoterapeutice care atenuează transmiterea endocannabinoidă pentru câștig salutar. Dovezile experimentale și clinice susțin potențialul terapeutic al antagoniștilor receptorilor CB1 pentru a trata excesul de greutate/ obezitatea, tulburările cardiometabolice legate de obezitate și abuzul de substanțe. Datele de laborator sugerează că antagoniștii receptorilor CB2 ar putea fi imunomodulatori eficienți și, probabil, medicamente antiinflamatoare. Un antagonist al receptorilor CB1 / agonist invers, rimonabant, a apărut ca primul medicament din clasă aprobat în afara Statelor Unite pentru controlul greutății. În clinică au fost studiați și agenți de urmărire selectați (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343). Cu toate acestea, retragerea pe piață a rimonabantului în Uniunea Europeană și suspendarea programelor de dezvoltare continuă a rimonabantului, taranabantului și otenabantului au evidențiat unele efecte secundare clinice adverse (în special greață și tulburări psihiatrice) ale antagoniștilor receptorilor CB1/agoniștilor inversi. Noi liganzi ai receptorilor CB1 care sunt direcționați periferic și / sau prezintă antagonism neutru (acesta din urmă nu afectează semnalizarea constitutivă a receptorilor CB1) poate optimiza beneficiile antagoniștilor receptorilor CB1, reducând în același timp orice risc. Într-adevăr, antagoniștii neutri ai receptorilor CB1 apar din datele preclinice pentru a oferi o eficacitate comparabilă sau mai bună decât cea a prototipului antagoniștilor receptorilor CB1/agoniștilor inversi, cu o tendință mai mică de a induce greață. Profilarea farmacologică continuă, ca preludiu al testării pentru prima dată la om a antagoniștilor receptorilor CB1 cu moduri unice de direcționare/acțiune farmacologică, reprezintă o frontieră translațională interesantă în calea critică către blocanții receptorilor CB ca medicamente.