17.2.1. Complexul piruvat dehidrogenază este reglat alosteric și prin fosforilare reversibilă
după cum am văzut mai devreme, glucoza poate fi formată din piruvat (secțiunea 16.3). Cu toate acestea, formarea acetil CoA din piruvat este un pas ireversibil la animale și, prin urmare, acestea nu sunt capabile să transforme acetil CoA înapoi în glucoză. Decarboxilarea oxidativă a piruvatului în acetil CoA angajează atomii de carbon ai glucozei în două destine principale: oxidarea la CO2 prin ciclul acidului citric, cu generarea concomitentă de energie sau încorporarea în lipide (figura 17.16). Așa cum era de așteptat de la o enzimă la un punct critic de ramificație în metabolism, activitatea complexului piruvat dehidrogenază este controlată strict prin mai multe mijloace (figura 17.17). Concentrațiile mari de produse de reacție ale complexului inhibă reacția: acetil CoA inhibă componenta transacetilazei (E2), în timp ce NADH inhibă dihidrolipoil dehidrogenaza (E3). Cu toate acestea, mijlocul cheie de reglementare în eucariote este modificarea covalentă a componentei piruvat dehidrogenază. Phos-phorilarea componentei piruvat dehidrogenază (E1) de către o kinază specifică oprește activitatea complexului. Dezactivarea este inversată prin acțiunea unei fosfataze specifice. Locul fosforilării este componenta transacetilazei (E2), evidențiind din nou importanța structurală și mecanică a acestui nucleu. Creșterea raportului NADH/ NAD+, acetil CoA / CoA sau ATP/ADP promovează fosforilarea și, prin urmare, dezactivarea complexului. Cu alte cuvinte, concentrațiile mari de produse imediate (acetil CoA și NADH) și ultimate (ATP) inhibă activitatea. Astfel, piruvat dehidrogenaza este oprită atunci când sarcina energetică este ridicată și intermediarii biosintetici sunt abundenți. Pe de altă parte, piruvatul, precum și ADP (un semnal de încărcare cu energie redusă) activează dehidrogenaza prin inhibarea kinazei.
figura 17.16
de la glucoză la acetil CoA. Sinteza acetil CoA de către complexul piruvat dehidrogenază este o etapă cheie ireversibilă în metabolismul glucozei.
figura 17.17
reglarea complexului piruvat dehidrogenază. Complexul este inhibat de produsele sale imediate, NADH și acetil CoA. Componenta piruvat dehidrogenază este, de asemenea, reglementată prin modificarea covalentă. O kinază specifică fosforilează și inactivează (mai mult…)
în schimb, agoniștii și hormonii de tip vasopresină, cum ar fi adrenergici, stimulează piruvat dehidrogenaza prin declanșarea unei creșteri a nivelului citosolic de Ca2+ (pct.15.3.2), care, la rândul său, ridică nivelul mitocondrial de Ca2+. Creșterea Ca2 + mitocondrial activează complexul piruvat dehidrogenază prin stimularea fosfatazei. Insulina accelerează, de asemenea, conversia piruvatului în acetil CoA prin stimularea defosforilării complexului. La rândul său, glucoza este canalizată în piruvat.
importanța acestui control covalent este ilustrată la persoanele cu deficit de fosfatază. Deoarece piruvat dehidrogenaza este întotdeauna fosforilată și astfel inactivă, glucoza este procesată în acid lactic. Această afecțiune are ca rezultat acidoză lactică neîntreruptă (niveluri ridicate de acid lactic în sânge), ceea ce duce la funcționarea defectuoasă a multor țesuturi, în special a sistemului nervos central (secțiunea 17.3.2).