adenocarcinomul primar cu celule clare al colului uterin: o analiză clinică a 18 cazuri fără expunere la dietilstilbestrol

rezumat

obiective. Adenocarcinomul cu celule clare cervicale (CCAC) este o tumoare malignă rară, cu comportament biologic independent în sistemul reproducător feminin. În acest raport, colectăm caracteristicile clinice și histopatologice ale 18 pacienți CCAC fără expunere la dietilstilbestrol (DES) și efectuăm analize clinice relevante. Metode. Am analizat retrospectiv datele clinice ale 18 pacienți cu CCAC care au fost diagnosticați și tratați din ianuarie 2009 până în August 2017 în cel de-al doilea Spital al Universității Jilin. Rezultate. Au fost înrolați în total 18 pacienți. Vârsta pacienților a variat între 37 și 74 de ani, cu incidența maximă între 45 și 55 de ani. Vârsta medie a fost de 53 de ani. Cel mai frecvent simptom a fost sângerarea vaginală (66,7%, 12/18). Cel mai frecvent tip de leziune a fost tipul endocervical (66,7%, 12/18). Rata negativă a examinării papilomavirusului uman (HPV) a fost de 88,9% (8/9). Pe baza criteriilor de stadializare ale Federației Internaționale de ginecologie și obstetrică (FIGO) stadiul clinic al cancerului de col uterin în 2018, 55,6% pacienți au fost stadiul I (), 16,7% au fost stadiul II (), 22,2% au fost stadiul III () și 5,6% au fost stadiul IV (). Șaptesprezece pacienți au suferit o intervenție chirurgicală; 64,7% (11/17) din cazuri au prezentat infiltrarea întregului strat al colului uterin, metastaza ganglionilor limfatici pelvieni (PLN) a fost observată la 4 pacienți (26,7%, 4/15), metastaza endometrială a fost observată la 4 pacienți (25%, 4/16) și 13 pacienți (72,2%, 13/18) au fost diagnosticați într-un stadiu incipient (stadiul IB1-IIA2). Imunohistochimia a cincisprezece pacienți a indicat că napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) și PAX-8 au fost pozitive, iar p53, p16, ER și vimentin au fost exprimate în grade diferite. Datele de urmărire au fost obținute la 13 pacienți (72,2%, 13/18). Un pacient a murit de recurență la 5 luni după intervenția chirurgicală, iar supraviețuirea fără progresie a celorlalți pacienți (SFP) a variat între 9 și 59 de luni. Dimensiunea tumorii (> 4 cm), stadiul tumorii (FIGO IIA2-IV), PLN și metastazele endometrului au avut efecte negative asupra SFP (). Concluzii. CCAC este o tumoare malignă foarte invazivă, a cărei patogeneză nu poate fi asociată cu infecția cu HPV. Histerectomia radicală combinată cu chimioterapia (paclitaxel + platină) are efectul curativ ideal pe termen scurt. În viitor, sunt necesare eșantioane mai mari de date clinice pentru a confirma aceste informații.

1. Introducere

CCAC este un tip patologic rar de cancer de col uterin, care este probabil să se diferențieze față de adenocarcinomul endometrial . În 1971, Herbst și colab. în primul rând a raportat că CCAC apare la femeile ale căror mame au fost expuse la DES în timpul sarcinii. Cu toate acestea, Kaminski și Maier au dezvăluit că CCAC poate apărea și fără expunerea la DES în 1983. În epoca post-DES, incidența CCAC a scăzut, reprezentând aproximativ 4% până la 9% din toate adenocarcinoamele cervicale (AC) .

în prezent, au fost raportate doar câteva cazuri de CCAC și există informații limitate despre comportamentul clinic, caracteristicile histopatologice, managementul pacientului și prognosticul despre această tumoare și lipsa rapoartelor de caz multisample pentru femeile asiatice. În acest studiu, am analizat 18 pacienți CCAC fără antecedente de expunere la DES, am rezumat caracteristicile lor clinicopatologice și am efectuat analize de supraviețuire pentru a furniza informații de referință relevante pentru studiile clinice ale CCAC.

2. Materiale și metode

am analizat datele clinice a 18 cazuri de pacienți CCAC, care au fost diagnosticați și tratați la al doilea Spital al Universității Jilin din ianuarie 2009 până în August 2017. Toate cazurile au fost confirmate ca fiind CCAC de către doi sau mai mulți patologi prin examinare patologică. Cercetarea a fost aprobată de Consiliul de revizuire Instituțională al celui de-al doilea Spital al Universității Jilin.

am folosit sistemul de stadializare clinică a cancerului de col uterin FIGO. Caracteristicile clinice fundamentale au inclus vârsta, istoricul marital și menstrual, simptomele clinice, testele HPV-ADN și TCT și datele histologice și imunohistochimice. Tehnicile Operative au inclus histerectomie radicală, salpingo-ovarectomie bilaterală și limfadenectomie pelvină cu sau fără limfadenectomie paraaortică. Tratamentul ulterior prin radiații sau chimioterapie a fost efectuat atunci când factorii prognostici au fost nefavorabili (dimensiunea tumorii >4 cm; invazia cervicală >2/3; implicarea spațiului limfovascular (LVSI); PLN sau metastaza endometrială/uterină a corpului), discreția medicului responsabil și practicile instituționale reale la momentul respectiv. Pentru datele de urmărire, s-a calculat SFP. În primii 2 ani, perioada de urmărire a fost de 3 luni. În următorii 3 până la 5 ani, perioada de urmărire a fost de 6 luni, iar în anii următori, perioada de urmărire a fost de 12 luni. IBM SPSS 25.0 a fost utilizat pentru analiza statistică. Curbele Kaplan-Meier au fost folosite pentru a descrie supraviețuirea, iar testul log-rank a fost efectuat pentru a compara supraviețuirea diferitelor grupuri. valorile mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic ().

3. Rezultate

am rezumat 18 pacienți cu CCAC. Informațiile clinice detaliate sunt prezentate în tabelul 1. Vârsta medie a fost de 53 de ani (variază între 37 și 74 de ani), cu o incidență maximă între 45 și 60 de ani (Figura 1). Unsprezece pacienți (61,1%) erau în postmenopauză la momentul diagnosticului. Doi pacienți (11,1%) au fost fără copii. Toți pacienții au negat un istoric de expunere la DES. Cel mai frecvent simptom clinic a fost sângerarea vaginală neregulată (66,7%, 12/18), iar alte simptome au fost sângerarea vaginală de contact (11,1%, 2/18) și secreția vaginală anormală (16,7%, 3/18). Tipul endocervical a fost cel mai frecvent tip (66,7%, 12/18). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește simptomele clinice între pacienții în stadiu incipient și cei în stadiu ulterior. Dimensiunea tumorii a variat de la 1 la 8 cm, cu o dimensiune medie de 3,4 cm. Conform stadiului clinic al cancerului de col uterin FIGO în 2018, 55,6% pacienți au fost în stadiul I (), 16,7% au fost în stadiul II (), 22.2% au fost în stadiul III (), iar 5,6% au fost în stadiul IV (). Nouă pacienți au fost supuși testelor HC2 HPV-ADN și un singur pacient a fost pozitiv (11,1%). Șase pacienți au fost supuși testelor citologice ThinPrep cervicale (TCT), 4 pacienți au fost pozitivi (66,7%), 2 pacienți au fost diagnosticați ca „adenocarcinoame (AC)”, 1 pacient a fost diagnosticat ca „celule glandulare atipice (AGC)” și 1 pacient a fost diagnosticat ca „celule maligne.”Șapte pacienți au fost supuși testării serice CA125, iar 3 pacienți au fost pozitivi (CA125, 30, 30, 3, 41,7–94, 4, 7, 3.

Figura 1

distribuția pe vârstă a pacienților cu CCAC ().

în examenul histopatologic preoperator (), 6 pacienți au fost diagnosticați ca „adenocarcinoame cu tip patologic incert”, 6 pacienți au fost diagnosticați ca „adenocarcinom cu celule clare”, iar 4 pacienți au fost diagnosticați greșit ca „adenocarcinom endometrial” sau „carcinom adenosquamos.”Toate cazurile de biopsie preoperatorie au fost confirmate prin histopatologie ca CCAC după operație. Cincisprezece pacienți (83,3%) au suferit histerectomie radicală, salpingo-ooforectomie bilaterală și limfadenectomie pelvină cu/fără limfadenectomie paraaortică. Doi pacienți au suferit chimioterapie neoadjuvantă (paclitaxel + carboplatină) timp de 3 cursuri. Un pacient nu a suferit o intervenție chirurgicală după histeroscopie preoperatorie și diagnostic histopatologic. Un pacient a suferit histerectomie extrafascială și salpingo-ovarectomie bilaterală, deoarece a suferit o intervenție chirurgicală pentru cancerul de colon cu 3 săptămâni înainte într-un alt spital. În total, 64,7% (11/17) din cazuri au avut infiltrarea întregului strat al colului uterin. Metastazele PLN au fost găsite în 4 cazuri (26,7%, 4/15), metastaze endometriale la 4 pacienți (25%, 4/16) și treisprezece pacienți (72.2%, 13/18) au fost diagnosticate într-un stadiu incipient (stadiul IB1-IIA2). În examinarea imunohistochimică postoperatorie (), napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) și PAX-8 au fost pozitive, iar p53, p16, ER și vimentin au fost exprimate în grade diferite, în timp ce PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA și Syn au fost negative.

cinci pacienți au fost pierduți pentru urmărire, iar datele lor au fost cenzurate la ultimul contact. Un pacient a murit de recurență la 5 luni după intervenția chirurgicală, iar supraviețuirea fără progresie a celorlalți pacienți (SFP) a variat între 9 și 59 de luni. Estimările de supraviețuire Kaplan-Meier au arătat că pacienții cu dimensiuni mai mari ale tumorii (>4 cm), stadiu FIGO mai mare (stadiul IIA2-IV), metastaze PLN și/sau metastaze endometriale au avut efecte negative asupra SFP (Figura 2). Nu a existat o corelație semnificativă între invazia cervicală mai profundă (mai mult de două treimi) și prognostic (). Alți factori, cum ar fi vârsta și istoricul personal și familial, nu au afectat prognosticul ().

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figura 2

curba Kaplan-Meier a SFP. (a) SFP pentru etapele I-IIA1 și etapele IIA2-IV (). (b) SFP pentru dimensiunea tumorii <4 cm și 4 cm (). (c) SFP pentru pacienții cu metastaze PLN pozitive și negative ().

șapte din cei 11 pacienți care au avut factori de risc au primit terapie adjuvantă postoperatorie. Un pacient a primit PR (radioterapie postoperatorie, RP mediană 49,5 Gy), 2 pacienți au primit NC + PR (chimioterapie neoadjuvantă și radioterapie postoperatorie, Rp mediană 49,5 Gy) și 4 pacienți au primit PPBC + PR (chimioterapie ȘI radioterapie postoperatorie pe bază de platină, PR mediană 49,5 Gy). Patru pacienți fără factori de risc au primit, de asemenea, terapie adjuvantă postoperatorie și toți au primit chimioterapie postoperatorie. Schemele de chimioterapie au fost cisplatină sau carboplatină cu paclitaxel din ziua 1 până în ziua 3 în fiecare ciclu și au fost administrate 5 sau 6 cicluri la intervale de 3 săptămâni. Au fost 4 pacienți cu recurență, doi (50%) în cioturi vaginale și doi (50%) în ganglioni limfatici pelvieni și paraaortici. Un pacient care a avut trei factori de risc a murit de recurență la 5 luni după operație.

4. Discuție

CCAC la femei este o malignitate cervicală rară , reprezentând 3% -10% din toate adenocarcinoamele cervicale și există puține rapoarte privind caracteristicile clinicopatologice, diagnosticul, tratamentul și prognosticul. În acest studiu retrospectiv, descriem caracteristicile clinice și histopatologice ale 18 pacienți fără expunere la DES.

o analiză comparativă a arătat că vârsta medie a pacienților fără expunere la DES a fost de 47 de ani (a variat între 31 și 64 de ani) și doar 2 pacienți au fost mai mici de 35 de ani . Thomas și colab. a colectat 34 de cazuri de CCAC la trei centre din 1982 până în 2004 și a arătat că vârsta medie a pacienților a fost de 53 de ani și doar 3 pacienți au fost mai mici de 30 de ani. În studiul nostru, vârsta medie a fost de 53 de ani (variază între 37 și 74 de ani), cu o incidență maximă între 45 și 55 de ani, iar rezultatul este în concordanță cu Thomas și colab. și Reich și colab. . Prin urmare, credem că adenocarcinomul cu celule clare primare nu mai este o boală care afectează doar femeile tinere. În epoca post-DES, CCAC apare în principal la femeile aflate în postmenopauză.

Pirog și colab. a raportat incidența infecției cu HPV în 760 de cazuri de adenocarcinom cervical, iar tipul de celule clare a avut o prevalență HPV mai mică la 20%. Un caz a raportat carcinom cu celule scuamoase invazive sincrone (SCC) și CCAC la un pacient, iar HPV 18 a fost detectat în SCC. Cu toate acestea, nu a fost detectat HPV în CCAC . În studiul nostru, incidența infecției cu HPV a fost de 11,1% (1/9), indicând faptul că patogeneza CCAC poate să nu fie legată de infecția cu HPV. Cel mai frecvent simptom clinic al SCC este sângerarea vaginală de contact , în timp ce CCAC este sângerare vaginală neregulată, ceea ce este în concordanță cu raportul nostru (66,7%). Reich și colab. a raportat că 80% din CCAC (15 cazuri de stadiul I B-II B) este de tip endocervical și tinde să invadeze adânc în colul uterin, iar 33% (5/15) invadează uterul. În total, 76% dintre pacienți au fost înscenați mai devreme decât stadiul IIA . Aceste date sunt în concordanță cu studiul nostru, deoarece tipul endocervical a fost găsit la 66,7% (12/18), invazia cervicală cu grosime completă a fost detectată la 64.7% (11/17), metastaze ale corpului endometrial/uterin au fost observate la 25% (4/16), iar 72,2% (13/18) dintre pacienți au fost mai devreme decât stadiul IIA1. Aceste caracteristici pot determina o rată pozitivă mai mică a examenului citologic cervical. Thomas și colab. a raportat că doar 18% dintre pacienții cu CCAC (6/34) au avut teste Papanicolau anormale. Cu toate acestea, 66,7% dintre pacienți (4/6) au avut teste TCT anormale în studiul nostru. Această discrepanță se poate datora faptului că majoritatea pacienților noștri au avut leziuni evidente în timpul examinărilor ginecologice. Nu există markeri tumorali eficienți pentru CCAC. Bender și colab. a indicat faptul că serul CA 125 (30 U / ml) este un marker prognostic independent pentru pacienții cu adenocarcinom cervical (33% din cei 73 de pacienți), care a fost semnificativ asociat cu stadiul avansat de FIGO > IIA (), dimensiunea tumorii mai mare >4 cm () și ganglionii limfatici pelvieni sau paraaortici pozitivi (). În studiul nostru, 3 pacienți au fost pozitivi(CA 125, 30, 30, 3). Dintre aceștia, un pacient a fost pierdut la urmărire, iar ceilalți doi pacienți au fost negativi după terapia adjuvantă postoperatorie. Prin urmare, nivelurile serice de CA 125 pot fi asociate cu CCAC, dar sunt necesare mai multe cazuri pentru a confirma această constatare.

CCAC prezintă un risc mai mare de ganglioni limfatici pelvieni sau paraaortici, corpus uteri și metastaze parametriale comparativ cu SCC . Ratele globale ale metastazelor ovariene la pacienții cu cancer de col uterin au fost cuprinse între 0,9% și 2,2%. Cu toate acestea, incidența metastazelor ovariene a variat în diferite tipuri histologice, variind de la 0,4% la 1,9% în SCC și de la 2,4% la 9,2% în AC . De remarcat, factorii de risc independenți pentru metastazele ovariene ale CCAC includ în principal : (1) histologie (AC), (2) vârsta (>45 ani), (3) stadiul FIGO (IB2-IIA, >4 cm), (4) invazia stromală profundă (mai mare de două treimi) și (5) metastaza uterină. Un pacient a avut metastaze în ovarul drept al 16 pacienți care au suferit salpingo-ovarectomie bilaterală. Interesant este că la acest pacient s-au observat histologie (AC), Vârstă (47 de ani), dimensiunea tumorii (6 cm), stadiul FIGO (IIA2), invazia cervicală cu grosime completă și metastazele endometriale. Vang și colab. analiza carcinomului cu celule clare în sistemul reproducător feminin () a constatat că imunohistochimia a fost pozitivă pentru CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 și CA 125.ER, și HER-2 / neu au fost exprimate în grade diferite, dar negativitate pentru CK20 și PR. În examenul nostru imunohistochimic postoperator (), napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) și PAX-8 au fost pozitive, iar p53, p16, ER și vimentin au fost exprimate în grade diferite, în timp ce PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA și Syn au fost negative. Carcinoamele cu celule clare par să aibă același imunofenotip în sistemul reproducător feminin.

au existat date clinice limitate privind CCAC, iar tratamentul se bazează în principal pe AC și SCC. Chirurgia este în continuare principalul tratament pentru pacienții cu CCAC precoce (FIGO stadiul I-II), iar pacienții aleg adesea histerectomie abdominală radicală și limfadenectomie pelvină cu sau fără limfadenectomie paraaortică. Baalbergen și colab. s-a constatat că pacienții cu AC precoce (FIGO stadiul I-II) care au suferit o intervenție chirurgicală radicală s-au descurcat mai bine decât cei care au primit radioterapie. Se recomandă ca pacienții cu adenocarcinom precoce să fie tratați cu o intervenție chirurgicală radicală, iar pacienții cu ganglioni limfatici pozitivi prin RMN sau PET-CT să fie tratați cu radioterapie ȘI chimioterapie. Shimada și colab. a raportat că în rândul pacienților care au primit radioterapie adjuvantă, rata de recurență a pacienților CCAC (24,6%) a fost mai mare decât cea a SCC (10,5%) (). Deși AC este mai puțin sensibil la radioterapie decât SCC, mai multe studii au confirmat răspunsul pacienților cu ac precoce cu factori de risc crescut la radioterapia adjuvantă postoperatorie. Stehman și colab. s-a constatat că pacienții cu carcinom ac și adenosquamous (stadiul IB) cu factori de risc ridicat sunt mai susceptibili să beneficieze de radioterapia adjuvantă postoperatorie decât pacienții cu SCC, iar cisplatina săptămânală concomitentă cu radioterapia a îmbunătățit semnificativ SFP și OS pe termen lung.

un studiu amplu privind prognosticul cancerului de col uterin () a constatat că pacienții cu AC într-un stadiu incipient (IB1-IIA) sau în stadiu avansat (IIB-IVA) au fost mai predispuși să moară din cauza tumorilor lor decât cei cu SCC (HR 1,39 și 1,21) . Reich și colab. a raportat că rata de supraviețuire de 5 ani pentru pacienții cu CCAC în stadiu incipient a fost de 67%, ceea ce a fost puțin mai rău decât 77% pentru carcinomul cu celule non-clare și 80% pentru SCC, dar diferența nu a fost semnificativă. Majoritatea pacienților cu CCAC sunt diagnosticați într-un stadiu incipient (FIGO I-II), iar SFP de supraviețuire de 3 ani și 5 ani la pacienții cu CCAC FIGO i la IIA au fost semnificativ mai buni decât pacienții cu CCAC în stadiul IIB la IVB . Atât studiul nostru, cât și Yang și colab. studiul a confirmat că factorii de risc care afectează prognosticul CCAC au fost dimensiunea tumorii mai mare (>4 cm), stadiul tumorii mai mare (stadiul IIA2-IV), metastaza PLN și metastaza endometrului. Recomandăm ca pacienții cu factorii de risc de mai sus să fie supuși unui tratament adjuvant (chimioterapie ȘI radioterapie pe bază de platină) după operație, chiar dacă PR singur sau PPBC + PR nu afectează suma timpului de supraviețuire pentru pacienții cu factori de risc din studiul nostru (). Prin urmare, sunt necesare probe mai mari și perioade mai lungi de urmărire clinică pentru a confirma aceste informații.

în concluzie, CCAC afectează mai multe femei în vârstă în era post-DES, iar patogeneza sa poate să nu aibă legătură cu infecția cu HPV ridicată. Pentru pacienții cu CCAC cu factori de risc ridicat, chirurgia este tratamentul principal, iar radioterapia adjuvantă și chimioradioterapia pot fi eficiente. Studiul nostru a fost un studiu retrospectiv cu o dimensiune moderată a eșantionului și o capacitate statistică limitată. Studiile prospective viitoare ar trebui să conducă la mai multe informații pentru a oferi o referință pentru diagnosticul clinic și tratamentul CCAC.

disponibilitatea datelor

datele clinice utilizate pentru a susține rezultatele acestui studiu sunt restricționate de Consiliul de etică al celui de-al doilea Spital al Universității Jilin pentru a proteja confidențialitatea pacientului. Datele sunt disponibile de la autorul corespunzător pentru cercetătorii care îndeplinesc criteriile de acces la date confidențiale.

conflicte de interese

autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

mulțumiri

acest studiu a fost susținut de Programul Național cheie R & D din China (2016yfc1302900) și Laboratorul provinciei Jilin de terapie țintă tumorală ginecologică (20170622008jc).