Zakażenie wirusem cytomegalii

czy jesteś pewny diagnozy?

objawowe zakażenie ludzkim wirusem cytomegalii (CMV) może wystąpić u noworodków lub osób z obniżoną odpornością, w tym osób zakażonych HIV/AIDS, biorców hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) i biorców przeszczepów narządów. Objawy zakażenia CMV w takich populacjach są niezwykle zmienne. Osoby immunokompetentne rzadko wykazują jakiekolwiek objawy choroby inne niż łagodny zespół podobny do mononukleozy. W niniejszym dziale CMV klasyfikuje się w następujący sposób: choroba inkluzji cytomegalicznej u noworodków, mononukleoza CMV w populacji o obniżonej odporności, CMV u biorców przeszczepów i CMV w populacji chorych na AIDS.

• charakterystyczne wyniki badania fizykalnego

wrodzona choroba CMV jest najczęstszą przyczyną wewnątrzmacicznego zakażenia u ludzi, a wrodzona infekcja jest główną zakaźną przyczyną głuchoty i upośledzenia umysłowego w USA. Choroba inkluzji cytomegalicznej noworodka występuje po pierwotnym lub nawracającym zakażeniu kobiety ciężarnej, a następnie pionowym przeniesieniu choroby na płód. Ponieważ CMV jest zwykle bezobjawowe u osób dorosłych o dużej odporności, rozpoznanie zakażenia CMV u kobiety w ciąży przy użyciu samych objawów klinicznych jest dość trudne. U kobiet w ciąży z pierwotnym zakażeniem CMV, mniej niż 5% wykazuje objawy zakażenia. Podejrzenie zakażenia CMV u płodu może wystąpić, gdy widoczne są pewne wyniki badań ultrasonograficznych, ale tylko 5-25% płodów zakażonych CMV wykazuje takie wyniki. Odkrycia obejmują echogeniczne jelita, wodobrzusze, wodorosty płodu, zwapnienia wewnątrzczaszkowe lub wątrobowe, małogłowie, wysięk opłucnowy i wczesne wystąpienie wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu.

jeśli pierwotne zakażenie matki występuje w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, szybkość transmisji wynosi około 40%, w porównaniu z tylko 1% po wtórnym zakażeniu. Dziesięć do piętnastu procent zakażonych od urodzenia niemowląt będzie miało objawy po urodzeniu, w tym wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu, małogłowie, zanik mózgu, żółtaczka, małopłytkowość, drgawki, powiększenie wątroby i śledziony, zwapnienia wewnątrzczaszkowe, wybroczyny i pojawienie się „babeczki jagodowej” wtórne do pozaszpikowej erytropoezy (ryc. 1). Około 5% tych niemowląt umrze, głównie z powodu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zaburzeń czynności wątroby lub nadkażenia bakteryjnego. Spośród tych, którzy przeżyli, badania szacują, że 60-90% rozwinie długoterminowe następstwa neurologiczne, w tym odbiorczy ubytek słuchu (jednostronny i obustronny), upośledzenie umysłowe, porażenie mózgowe, paraparezy i upośledzenie wzroku lub ślepota z powodu zapalenia naczyniówki i siatkówki.

Rysunek 1.

większość niemowląt zakażonych od urodzenia (85-90%) nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych po urodzeniu. Jednak u 7-15% pacjentów z klinicznie bezobjawowymi objawami mogą wystąpić późne następstwa, w tym odbiorczy ubytek słuchu, który jest zdecydowanie najczęstszym następstwem. U płodu obecność wyników badań ultrasonograficznych podejrzanych o zakażenie CMV powinna skłaniać do natychmiastowego badania płodu.

zakażenie CMV u pacjentów z odpornością wynika z ostrego pierwotnego zakażenia CMV, najczęściej w postaci mononukleozy wywołanej CMV. Zakażenie CMV należy podejrzewać u pacjentów z gorączką, zmęczeniem i złym samopoczuciem, bez jakichkolwiek wyników badań fizykalnych lub cech historycznych wskazujących na konkretną diagnozę. Zespół jest klinicznie nie do odróżnienia od mononukleozy zakaźnej wirusa Epsteina-Barra (EBV). Nie ma charakterystycznych wyników badań fizykalnych, które ostatecznie ustalałyby lub sugerowałyby rozpoznanie zakażenia CMV. Podobnie jak w przypadku zakażenia EBV, u 80-100% pacjentów rozwija się erupcja plamkowo-grudkowa po podaniu ampicyliny (lub innych penicylin) podczas choroby.

inne możliwe wykwity skórne, niezależne od podania antybiotyku, to rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skórnych, naczyniopochodne i twardzina bez organów inkluzji. Podobnie jak w przypadku zakażenia EBV, pacjenci zakażeni CMV mogą mieć atypowe limfocyty i łagodne zapalenie aminotransferaz, ale heterofilny test punktowy u pacjentów z CMV jest negatywny. Przebieg choroby jest zwykle łagodny i samoograniczony. Rzadko mogą wystąpić powikłania, które obejmują niedokrwistość hemolityczną, zawał śledziony, śródmiąższowe zapalenie płuc, małopłytkowość, zespół Guillain-Barre ’ a, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie stawów, zapalenie opłucnej i zespoły obejmujące układ żołądkowo-jelitowy lub moczowo-płciowy.

CMV jest jednym z najczęstszych zakażeń występujących u biorców przeszczepów narządów i przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Bez odpowiedniej profilaktyki aż 30-80% (w zależności od stanu serologicznego dawcy i biorcy) tych pacjentów może doświadczyć zakażenia CMV. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby, nerek lub serca mogą wykazywać zespół CMV lub przejść do inwazyjnej tkankowo choroby CMV, która prowadzi do uszkodzenia narządu końcowego. Zespół CMV objawia się przemijającą gorączką i złym samopoczuciem często związanym z leukopenią lub małopłytkowością. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów otrzymujących wysokie dawki immunosupresji może nie występować gorączka. Inwazyjna tkankowo choroba CMV jest związana ze specyficznym zajęciem narządów (żołądkowo-jelitowe, zapalenie płuc, zapalenie nerek, zapalenie wątroby, zapalenie mózgu, zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie siatkówki itp.). Prezentacja z zapaleniem wątroby, leukopenią i zapaleniem płuc jest określana jako „śmiertelna Triada”, a ci pacjenci często ulegają bakteryjnym lub oportunistycznym nadkażeniom, które najczęściej infekują płuca.

u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepy szpiku kostnego, początek CMV występuje między 50 a 70 dniem po przeszczepieniu. Spośród pacjentów zakażonych CMV zapalenie płuc jest najpoważniejszym powikłaniem o śmiertelności przekraczającej 50%. Nowsze Schematy profilaktyczne zmniejszyły jednak częstość występowania do mniej niż 5% allogenicznych biorców HSCT. Dodatkowo, ze względu na profilaktykę gancyklowiru i leczenie zapobiegawcze, choroba CMV stała się bardziej znaczącym problemem po 100 dniu przeszczepu. Infekcja CMV jest głównym czynnikiem ryzyka inwazyjnych zakażeń bakteryjnych i grzybiczych zarówno u biorców krwiotwórczych, jak i narządów stałych. Ogólnie rzecz biorąc, CMV zwiększa ryzyko odrzucenia przeszczepu i zmniejsza zdolność układu odpornościowego gospodarza do obrony przed infekcją.

od czasu pojawienia się wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (highly active anti-retroviral therapy, HAART) częstość występowania CMV w populacji chorych na AIDS zmniejszyła się. Wielu pacjentów zakażonych wirusem HIV jest zakażonych CMV, jednak choroba CMV zwykle występuje tylko u osób z ciężkim niedoborem odporności. Średnia liczba CD4 w momencie rozpoznania jest mniejsza niż 25 / mm3.

CMV zapalenie siatkówki jest najczęstszą postacią choroby CMV u pacjentów z AIDS, stanowiącą 80-90% choroby CMV w tej populacji pacjentów, a następnie zakażenie przewodu pokarmowego. Objawy kliniczne zapalenia siatkówki CMV obejmują męty, niewyraźne widzenie i utratę proporcji pola widzenia. Jest to stan bezbolesny, ale może szybko dojść do ślepoty, jeśli nie zostanie oceniona i niezwłocznie leczona. W badaniu fundoskopowym można wizualizować żółto-biały wysięk z krwotokiem lub białą ziarnistą zmianą.

zakażenie przewodu pokarmowego może prowadzić do CMV zapalenie jelita grubego z objawami biegunki, hematochezia, i ból brzucha, które mogą przejść do perforacji jelita. CMV przełyku prezentuje z odynofagii. Inkluzje CMV znajdują się w komórkach śródbłonka podczas biopsji. CMV może wpływać na układ nerwowy jako poliradikulopatia, która powoduje dysfunkcję jelit i pęcherza wraz z osłabieniem kończyn dolnych lub wynikami MRI, które pokazują wzmocnienie okołoporodowe. CMV zapalenie mózgu jest na ogół nie do odróżnienia od zapalenia mózgu HIV.

u pacjentów z obniżoną odpornością najczęstszymi zmianami skórnymi są owrzodzenia (rycina 2), zwykle w okolicy odbytu i pośladku. Te owrzodzenia skórne są wynikiem zakażenia śródbłonka naczyniowego CMV, a następnie zniszczenia naczyń krwionośnych. Do innych zgłaszanych objawów skórnych należą plamica, wybroczyny, wykwity chorobotwórcze, wysypka plamkowo-grudkowa, pęcherzyki oraz wybroczyny i guzki (Fig.3, Fig. 4, Fig. 5).

Rysunek 2.

Rysunek 3.

Rysunek 4.

Rysunek 5.

• oczekiwane wyniki badań diagnostycznych

Diagnostyka tkankowa zakażenia CMV jest bardzo specyficzna, ale nie wrażliwa. W histologii CMV charakteryzuje się wyglądem „oka sowy”reprezentującym ciała inkluzywne w zakażonych komórkach śródbłonka (ryc. 6). Jak sugeruje nazwa cytomegalii, komórki są powiększone 2 do 3 razy w stosunku do normalnej wielkości, zawierają duże inkluzje wewnątrzjądrowe i są otoczone czystym halo. Może wystąpić splątanie, ponieważ inkluzje wydają się podobne do obserwowanych w przypadku wirusa opryszczki pospolitej i zakażenia wirusem półpaśca.

Rysunek 6.

najdokładniejszą metodą badania zakażenia płodu CMV jest amniopunkcja po 21 tygodniach ciąży z amplifikacją łańcuchowej reakcji polimerazy CMV (PCR), która jest w 90% wrażliwa i swoista. Wykrywanie nie może przewidzieć ciężkości choroby. U noworodka najdokładniejszym testem jest izolacja CMV w moczu. CMV może być wydalana z moczem dzieci zakażonych jako noworodki przez okres do 8 lat.

Inne metody diagnostyczne obejmują hodowlę tkankową, wykrywanie histologiczno-cytologiczne, metody immunologiczne, testowanie kwasów nukleinowych i wykrywanie antygenu. Konwencjonalna hodowla została w dużej mierze zastąpiona przez hodowlę fiolki z muszlą z użyciem przeciwciał znakowanych fluoresceiną ze względu na jej zaletę w postaci uzyskania wyników w ciągu kilku dni w porównaniu do tygodni z porównywalną czułością. CMV można wyizolować do hodowli tkankowej w moczu, ślinie, mleku matki, stolcu, nasieniu, wydzielinie szyjki macicy i krwi obwodowej, ale mocz i ślina są najczęściej używane.

Inne metody diagnostyczne obejmują immunofluorescencję przeciwciałami monoklonalnymi specyficznymi dla antygenu pp65 w leukocytach i znakowanymi radioizotopem lub znakowanymi biotyną sondami DNA lub RNA. Takie metody wykorzystują komórki krwi obwodowej, tkanki autopsji, biopsje i komórki owodniowe. Metody serologiczne obejmują Wiązanie dopełniacza, test immunosorbentów enzymatycznych (ELISA), hamowanie hemaglutynacji i test aglutynacji lateksowej.

kto jest zagrożony rozwojem tej choroby?

wszystkie osoby są narażone na zakażenie wirusem CMV, ale wśród osób zagrożonych rozwojem choroby są noworodki, płody, osoby z obniżoną odpornością oraz pacjenci z HIV/AIDS. Wirus CMV jest wszechobecny na całym świecie, a seroprevalence różni się geograficznie. W krajach rozwijających się wskaźniki seroprewalencji mogą sięgać blisko 100%, podczas gdy w krajach rozwiniętych tylko około 50% dorosłych ma dowody zakażenia. W Stanach Zjednoczonych wyższe wskaźniki są związane ze starszym wiekiem, płcią żeńską i niższym dochodem gospodarstwa domowego. 60-80% zarażonych ludzi nie wykazuje objawów klinicznych. Około 0,2-2,5% noworodków w USA każdego roku ma wrodzoną infekcję CMV, ale 90% jest bezobjawowych.

w USA seroprewalencja CMV jest o 25-30% wyższa u latynoskich czarnoskórych i meksykańskich Amerykanów niż u niehiszpańskich białych. Seroprewalencja CMV jest o 15-20% wyższa w gospodarstwach domowych o niskich i średnich dochodach w porównaniu z gospodarstwami o wyższych dochodach. Noworodki z wrodzoną CMV również wykazują podobną seroprevalence, jak wspomniano powyżej w populacji ogólnej. Biedne, nie-białe matki są bardziej narażone na dzieci z wrodzoną infekcją CMV.

transmisja seksualna również wydaje się odgrywać rolę w zakażeniu CMV, ponieważ osoby z seksualnymi czynnikami ryzyka, w tym wieloma partnerami, męskimi homoseksualistami i chorobami przenoszonymi drogą płciową, są bardziej narażone na zakażenie CMV. Wykazano, że u samic występuje wyższa seroprewalencja w porównaniu z mężczyznami.

zakażenie CMV, które występuje w dzieciństwie, jest bezobjawowe i często występuje w warunkach opieki dziennej, gdzie transmisja śliny i innych wydzielin jest bardziej powszechna. U immunokompetentnych dorosłych wirus jest przenoszony przez wydzieliny, które są bardziej prawdopodobne podczas aktywności seksualnej lub intymnych interakcji fizycznych. Transfuzja krwi niesie 3-4% ryzyko przeniesienia CMV; Jednakże, ponieważ CMV jest przenoszona w limfocytach polimorfonuklearnych, stosowanie krwi zubożonej w leukocyty lub krioprezerwowanej zmniejsza ryzyko i jest szczególnie przydatne, gdy biorcy przeszczepu wymagają transfuzji.

pacjenci zakażeni HIV z małą liczbą limfocytów CD4 są bardziej podatni na chorobę CMV. Jak wspomniano wcześniej, średnia liczba CD4 u pacjentów zakażonych wirusem HIV, u których zdiagnozowano CMV, jest mniejsza niż 25/mm3. Należy to odróżnić od dodatniego wyniku CMV, u którego pacjenci nie wykazują objawów i który może wystąpić u pacjentów zakażonych HIV z dowolną liczbą limfocytów CD4.

biorcy przeszczepu są narażeni na ryzyko rozwoju choroby CMV i istnieją trzy schematy transmisji. Dziewięćdziesiąt pięć procent biorców przeszczepów narządów jest zakażonych CMV, gdy seropozytywne, latentnie zainfekowane komórki dawcy są przenoszone do seronegatywnego biorcy. Częstość występowania choroby CMV u tych pacjentów wynosi 50-65%. Drugi schemat zakażenia występuje, gdy seropozytywny biorca ulega reaktywacji utajonego zakażenia CMV. Częstość występowania objawów choroby wynosi 10-20%. Trzeci wzorzec zakażenia CMV u biorców przeszczepu określany jest jako nadkażenie. Występuje, gdy przeszczep allogeniczny dawcy seropozytywnego jest przeszczepiany do biorcy seropozytywnego. Częstość występowania choroby u tych pacjentów wynosi 15-25%.

jaka jest przyczyna choroby?

• etiologia

CMV, lub ludzki wirus opryszczki 5, to wirus DNA należący do rodziny Herpesviridae i podrodziny Betaherpesvirinae. Wirus przedostaje się do ludzkiego gospodarza przez błony śluzowe górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i dróg moczowo-płciowych. Tak więc możliwe źródła zakażenia obejmują wydzieliny z jamy ustnej, mocz, mleko matki, nasienie i wydzieliny z szyjki macicy i pochwy. Transmisja pośrednia może nastąpić poprzez zanieczyszczone fomity.

wirus wykorzystuje komórki polimorficzne do rozprzestrzeniania się przez organizm i może rozprzestrzeniać się, aby zainfekować różne narządy. U płodu i noworodka zakażenie CMV najczęściej dotyczy gruczołów ślinowych i neuronów. W immunocompetent osób, wirus zazwyczaj infekuje tkanki limfoidalne. U pacjentów z obniżoną odpornością zakażonych wirusem CMV wirus atakuje płuca lub inne narządy.

• Patofizjologia

po zakażeniu komórek CMV powoduje cytomegalię i kondensację masy jądrowej, podczas gdy zakażenie narządów powoduje stan zapalny i dysfunkcję narządów. Zakażenie płuc powoduje cytomegalię i inkluzję jądrową, której towarzyszy stan zapalny. w owrzodzeniach skóry inkluzje jądrowe znajdują się w komórkach śródbłonka kapilarnego. W przewodzie żołądkowo-jelitowym występują owrzodzenia, które mogą prowadzić do krwotoku i perforacji jelita z wynikową pneumatozą jelitową. W wątrobie zakażenie CMV powoduje łagodne do umiarkowanego zapalenie wątroby u 30-50% pacjentów po przeszczepieniu, a nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby są częste. Komórki cytomegaliczne znajdują się również w nabłonku dróg żółciowych noworodków zakażonych CMV.

możliwe jest, że CMV powoduje immunosupresję poprzez zmniejszenie stosunku pomocniczych limfocytów T do limfocytów supresorowych. Ponadto CMV stwierdzono w różnych guzach ludzkich, co sugeruje, że może przyczyniać się do tumorigenezy. U immunokompetentnych dorosłych CMV ustępuje w ciągu kilku miesięcy od pierwotnego zakażenia, unika układu odpornościowego gospodarza, aby pozostać utajonym i może reaktywować się w dowolnym momencie.

implikacje ogólnoustrojowe i powikłania

u immunokompetentnego pacjenta zakażonego CMV na ogół nie występują powikłania ogólnoustrojowe. U pacjentów z AIDS powikłania ogólnoustrojowe obejmują CMV zapalenie siatkówki, CMV zapalenie jelita grubego i CMV przełyku. Terapia obejmuje wczesną diagnozę i agresywne leczenie. CMV zapalenie siatkówki diagnozuje się na podstawie badania dna oka i należy je wykonać, jeśli objawy kliniczne wskazują na chorobę. Należy utrzymać niski próg dla oceny okulistycznej, ponieważ CMV zapalenie siatkówki szybko powoduje ślepotę.

CMV zapalenie okrężnicy i przełyku są diagnozowane przez endoskopię z biopsją wykazującą inkluzje cytomegaliczne. U pacjenta po przeszczepieniu, w wyniku zakażenia CMV występują powikłania układowe, do których należą ciężkie, zagrażające życiu zakażenia bakteryjne, grzybicze lub oportunistyczne. Terapia obejmuje wczesne rozpoznanie takich zakażeń i agresywne leczenie.

możliwości leczenia

nie zaleca się leczenia przeciwwirusowego w leczeniu wrodzonego zakażenia CMV. Nie ma zabiegów chirurgicznych ani fizycznych metod leczenia CMV. Opcje leczenia podane w tabeli I dotyczą pacjentów z AIDS zakażonych wirusem CMV i biorców przeszczepu.