Wpis OMIM – * 185430 – KLUSTERYNA; CLU

tekst

(1988) opisał nowe białko surowicy, SP-40,40, wykorzystując serię przeciwciał monoklonalnych skierowanych do kłębuszkowych błon podstawnych zawierających depozyt immunologiczny pacjenta z błoniastym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Wykazano, że białko jest normalnym składnikiem ludzkiej krwi. Składa się z dwóch łańcuchów 40-kD, alfa i beta, kowalencyjnie połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi. Ustalono, że SP-40,40 jest członkiem ludzkiego układu dopełniacza, bezpośrednio wykazując jego obecność w rozpuszczalnym wariancie kompleksu C5b-9, zawierającym białko s, sc5b-9. SP-40,40 jest również nazywany inhibitorem lizy dopełniacza lub klusteryną. Działa jako mechanizm kontrolny kaskady dopełniacza; w szczególności zapobiega wiązaniu kompleksu C5b-C7 z błoną komórki docelowej i w ten sposób hamuje cytolizę zależną od dopełniacza.

Kirszbaum i in. (1989) sklonował cDNA dla białka SP-40,40. Wykazali, że 2 łańcuchy są kodowane w jednej otwartej ramce odczytu na tej samej cząsteczce mRNA, co wskazuje, że białko prekursorowe dojrzewa postsyntetycznie przez proteolizę co najmniej 1 wiązania peptydowego. Odkryli, że sekwencja prekursora SP-40,40 ma 77% identyczności z siarczanowaną glikoproteiną-2 szczura (SGP2), która jest głównym wydzielanym produktem komórek Sertoliego. Wykazano obecność SP-40,40 w ludzkim osoczu nasiennym na poziomach porównywalnych do tych w surowicy, co wskazuje, że SP-40,40 i SGP2 są surowiczymi i nasiennymi formami tego samego białka. Sekwencja 23 aminokwasów w łańcuchu beta SP-40,40 wykazała znaczącą homologię do odpowiadających im segmentów w C7, C8 i C9. Ustalenia Kirszbaum et al. (1989) document a link between the immune and reproductive systems.

O ’ Bryan et al. (1990) poinformował o oczyszczeniu i charakterystyce ludzkiego klusteryny nasiennej. Istnieje powód, aby sądzić, że wiadomość prostaty-2 z tłumieniem testosteronu jest kodowana przez ten sam gen (Purrello et al., 1991). Porównanie wielu funkcji sugeruje udział tego białka w kaskadzie zdarzeń prowadzących do zaprogramowanej śmierci komórki.

Apolipoproteina J to inna nazwa ludzkiego analogu szczurzego białka SGF2. Jego pierwotną strukturę wydedukowali de Silva et al. (1990) using the combined strategies of protein sequencing and cDNA cloning and sequencing. Jest to białko 70-kD związane z lipoproteinami o wysokiej gęstości (HDL) w ludzkim osoczu. W genomach ludzkim i mysim występuje pojedyncza kopia genu APOJ. Białko jest syntetyzowane jako polipeptyd 427-aminokwasowy, który jest rozszczepiany posttranslacyjnie przy wewnętrznym wiązaniu pomiędzy arg205 i ser206. Dwie podjednostki, oznaczone Alfa (34 do 36 kD), odpowiadające pozostałościom 1-205, i beta (36 do 39 kD), odpowiadające pozostałościom 206-427, są związane przez wiązania dwusiarczkowe. Badania wykazały, że podjednostki alfa i beta pochodzą od wspólnego prekursora przez rozszczepienie proteolityczne i że podjednostki, choć odrębne, mają ograniczone regiony homologii. De Silva et al. (1990) znaleziono apoj mRNA (1.9 kb) we wszystkich badanych tkankach, z wyjątkiem jednej. Jego stężenie było stosunkowo wysokie w mózgu, jajniku, jądrze i wątrobie, niższe w sercu, śledzionie, płucach i piersi, a nieobecne w limfocytach T. Apolipoproteina J różni się od innych znanych apolipoprotein masą cząsteczkową, strukturą podjednostek i punktem izoelektrycznym.

przez południową analizę hybryd komórek somatycznych, Purrello et al. (1991) stwierdził, że pojedynczy gen jest odpowiedzialny za wiele funkcji siarczanowanej glikoproteiny-2 i że Gen SGP2 znajduje się na ludzkim chromosomie 8. Slawin i in. (1990) również mapował SGP2 na chromosom 8 przez południową analizę hybrydowych linii komórkowych chomika i człowieka. Podobnie, Tobe et al. (1991) mapował Gen CLI na ludzki chromosom 8 przez spot blot hybridization of flow-sorted chromosomes using a cDNA probe.

Dietzsch et al. (1992) regionalizował Gen do 8p21-p12 przez izotopową hybrydyzację in situ. Przez fluorescencję hybrydyzacji in situ, Fink i wsp. (1993) wykazał, że CLI znajduje się na 8p21, bliżej genu lipazy lipoproteinowej (238600). Cytowali informacje sugerujące, że Gen CLI może być genem kandydującym określającym podatność na miażdżycę.

wykorzystanie rflvs (restriction fragment length variations) do analizy połączeń międzygatunkowych, Birkenmeier et al. (1993) wykazał, że Gen CLI myszy znajduje się na chromosomie 14.

poprzez izolację i scharakteryzowanie 3 częściowo nakładających się klonów cosmid, Fink et al. (1993) ustanowił pełną mapę fizyczną genu klusteryny, która obejmuje około 20 kb.

(1994) poinformował, że Gen CLU jest zorganizowany w 9 eksonów, w zakresie wielkości od 47 bp (ekson 1) do 412 bp (ekson 5) i obejmujących region 16,580 bp. Południowa analiza i fluorescencja in situ hybrydyzacja wskazywać że klusteryna Gen teraźniejszy w pojedynczy Kopia.

zobacz Przegląd Jenne i Tschopp (1992). Klusteryna mRNA jest niejednorodnie rozprowadzana w ośrodkowym układzie nerwowym z najwyższymi poziomami w komórkach wyściółki, a także w niektórych neuronach podwzgórza, pnia mózgu, hebenuli i rogu brzusznego rdzenia kręgowego. Postawiono hipotezę, że ma on związek z trwającym obrotem synaps (Danik et al., 1993). Wong et al. (1993) wysunął hipotezę, że klusteryna może być genem samobójczym aktywnym w programowanej śmierci komórki. Dragunow i in. (1995) badał ekspresję immunoreaktywności klusteryny po indukcji stanu padaczkowego. W komórkach piramidalnych CA1 i zębatych neuronach hilar zaobserwowano dużą aktywność immunoreaktywną podobną do klasteryny, obie populacje neuronalne skazane na śmierć po stanie padaczkowym.

(1989) odkryli, że SGP2 mRNA jest syntetyzowany na wysokich poziomach w degeneracji hipokampu od osób z chorobą Alzheimera lub chorobą Picka. Bertrand et al. (1995) used Western blot analysis to examine levels of Apolipoprotein E and Apolipoprotein J (clusterin) in the brains of Alzheimer disease subjects. Dawka alleli apolipoproteiny E4 była skorelowana ze zmniejszeniem stężenia APOE i zwiększeniem stężenia apolipoproteiny J (klusteryny), co sugeruje kompensacyjne indukowanie apoJ u osób wykazujących małe stężenia apoE.

w serii eksperymentów na zwierzętach, Navab et al. (1997) wykazano, że stosunek apoj do PON (168820) był zwiększony u myszy podatnych na smugi tłuszczowe karmionych dietą aterogenną, u myszy znokautujących APOE na diecie chow, u myszy znokautujących receptor LDL na diecie wzbogaconej o cholesterol, a u myszy podatnych na smugi tłuszczowe wstrzykiwanych lekko utlenionym LDL karmionych dietą chow. Badania na ludziach wykazały, że stosunek apoj/PON był znacząco wyższy niż w grupie kontrolnej u 14 pacjentów z normolipemią z chorobą wieńcową, u których stosunek cholesterolu/HDL nie różnił się znacząco od stosunku grupy kontrolnej.

Ostermeier et al. (2004) pokazał, że ludzkie męskie gamety przechodzą bardziej do oocytów niż tylko haploidalny męski Genom-ojcowskie mRNA są również dostarczane do jaja podczas zapłodnienia. Ostermeier et al. (2004) used RT-PCR to identify which stenograms are present in human spermatozoa but not in unfertilized human oocytes and identified 6 candidates. Sugeruje to, że plemniki dostarczają te transkrypty do ooplazmy podczas zapłodnienia. Korzystanie z testu penetracji jaja chomika/ludzkiego nasienia bez strefy w celu zbadania tej możliwości, Ostermeier et al. (2004) konsekwentnie wykrywał tylko protaminę-2 (182890) i transkrypty klusteryny w plemnikach, zygotach i w kontroli pozytywnej, a nie w oocytach chomika lub w kontroli negatywnej. Wyniki te wykazały, że plemniki dostarczają RNA do oocytów podczas zapłodnienia. Ostermeier et al. (2004) zasugerował, że plemniki RNA mogą być ważne we wczesnym rozwoju zygotycznym i embrionalnym i że mogą posiadać klucz do bardziej udanego transferu jądrowego komórek somatycznych lub do identyfikacji czynników pochodzenia męskiego, które leżą u podstaw niepłodności idiopatycznej.

CLU wykazuje nadmierną ekspresję w ludzkich rakach gruczołu krokowego i piersi oraz w rakach płaskonabłonkowych, a supresja CLU powoduje, że komórki te są wrażliwe na apoptozę za pośrednictwem leków chemioterapeutycznych. Zhang et al. (2005) odkryli, że wewnątrzkomórkowy CLU hamuje apoptozę poprzez zakłócanie aktywacji BAX (600040) w mitochondriach. CLU specyficznie oddziaływał z BAX, który był modyfikowany konformacyjnie przez leki chemioterapeutyczne, a interakcja hamowała apoptozę pośredniczoną przez BAX. Zhang et al. (2005) stwierdził, że podwyższony poziom CLU w ludzkich nowotworach może promować transformację onkogenną i progresję nowotworu poprzez zakłócanie aktywności PROAPOPTOTYCZNEJ BAX.

Zenkel i in. (2006) dostarczył dowodów na selektywne obniżenie ekspresji klusteryny w tkankach przedniego odcinka i znaczne zmniejszenie wodnego poziomu klusteryny w oczach pacjentów z zespołem pseudoeksfoliacji (XFS; 177650). Ekspresja klusteryny została znacząco obniżona przez TGFB1 (190180) in vitro, zapewniając możliwe wyjaśnienie tej obniżonej regulacji. Zenkel i in. (2006) zasugerował, że nagromadzenie charakterystycznego produktu macierzy patologicznej w oczach XFS może częściowo wynikać z nieprawidłowego fałdowania i agregacji białka wywołanego stresem, promowanego niedoborem klusteryny.

za pomocą technik ogniskowania izoelektrycznego i immunoblottingu, Kamboh et al. (1991) demonstrated a common 2-allele polymorphism in populations with African Ancestory. APOJ został znaleziony jako monomorficzny u białych, amerykańskich Indian, Eskimosów i nowych Gwinejczyków. U czarnych z USA częstość występowania alleli APOJ*1 i apoj*2 wynosiła odpowiednio 0,76 i 0,24; u czarnych z Nigerii wartości te wynosiły odpowiednio 0,72 i 0,28. Nie stwierdzono istotnego wpływu polimorfizmu APOJ na cholesterol całkowity, cholesterol LDL, cholesterol HDL, cholesterol hdl3, cholesterol hdl2, cholesterol VLDL i trójglicerydy.

w celu omówienia możliwego związku między zmiennością genu CLU a chorobą Alzheimera, patrz 104300.

po niedotleniowo-niedokrwiennym uszkodzeniu mózgu u myszy u noworodków (model porażenia mózgowego) istnieją dowody na zmiany apoptotyczne, takie jak aktywacja neuronalnej kaspazy-3 (600636), a także nagromadzenie klusteryny w umierających neuronach. Han i in. (2001) generated mice deficient in clusterin by targeted disruption. U myszy klusteryny -/- doszło do 50% mniejszego uszkodzenia mózgu po niedotlenieniu noworodka-niedokrwieniu. Brak klusteryny nie miał wpływu na aktywację kaspazy-3, a akumulacja klusteryny i aktywacja kaspazy-3 nie kolokalizowały się w tych samych komórkach. Badania z hodowanymi neuronami korowymi wykazały, że egzogenna oczyszczona, wydzielana przez astrocyty klusteryna nasilała śmierć martwiczą wywołaną brakiem tlenu/glukozy. Han i in. (2001) stwierdził, że klusteryna może być terapeutycznym celem modulowania śmierci neuronalnej zależnej od noncaspazy po ostrym uszkodzeniu mózgu.

ApoJ wywołuje zapalenie mięśnia sercowego i liczne inne urazy zapalne. Aby przetestować jego zdolność do modyfikowania autoimmunologicznego zapalenia mięśnia sercowego wywołanego miozyną, McLaughlin et al. (2000) generated apoj-deficient mice. Myszy z niedoborem i dzikim typem wykazywały podobny początek zapalenia mięśnia sercowego. Ponadto w tym samym stopniu indukowano autoprzeciwciała przeciwko pierwotnemu antygenowi miozyny serca. Chociaż ten sam odsetek badanych myszy wykazywał pewien stopień nacieku zapalnego, stan zapalny był cięższy u tych myszy. Zmiany zapalne były bardziej rozproszone i rozległe u myszy z niedoborem, szczególnie u samic. W wyraźnym przeciwieństwie do myszy typu dzikiego, rozwój silnej uogólnionej odpowiedzi wtórnej przeciwko antygenom serca u myszy z niedoborem był predykcyjny ciężkiego zapalenia mięśnia sercowego. Myszy typu dzikiego z silną odpowiedzią przeciwciał na antygeny wtórne wydawały się być chronione przed ciężkim stanem zapalnym. Po ustąpieniu stanu zapalnego, z niedoborem apoJ, ale nie dzikim typem, myszy wykazywały upośledzenie czynności serca i ciężkie blizny mięśnia sercowego. Wyniki te sugerują, że apoj normalnie ogranicza progresję autoimmunologicznego zapalenia mięśnia sercowego i chroni serce przed postzapalnym zniszczeniem tkanek.

(2003) dążył do odkrycia biomarkerów kandydujących bez restrykcyjnego wyboru markerów umieszczonych na mikromacierzach i bez biologicznych powikłań heterogeniczności genetycznej i środowiskowej. Porównano przez odejmowanie cDNA 2 genetycznie dopasowane zestawy Myszy, 1 rozwijającą się wielokrotną neoplazję jelit z powodu Min mutacji w genie Apc, a drugi wolny od mutacji szczep macierzysty, C57BL / 6J. jeden wybitny biomarker kandydujący, klusteryna, został następnie poddany serii etapów walidacji. Podwyższona ekspresja klusteryny charakteryzowała się w niektórych regionach guzów mysich i ludzkich, niezależnie od stadium nowotworu, lokalizacji lub sposobu inicjacji. Komórki wykazujące wysoki poziom klusteryny na ogół nie posiadały markerów różnicowania i antygenu adenomatous polyposis coli. Komórki nowotworowe poddawane apoptozy wyrażona niski poziom klusteryny. Jego specyficzne wzorce ekspresji i korelacja ze zdarzeniami komórkowymi podczas nowotworu uczyniły z niego użyteczne narzędzie diagnostyczne u myszy i potencjalny wkład w zestaw biomarkerów do wczesnego wykrywania ludzkiego raka jelita grubego.

DeMattos et al. (2004) wygenerowano transgeniczne myszy z mutacją w białku prekursorowym amyloidu (APP) (V717F; 104760.0003), które były również null dla APOE (107741), apoJ lub null dla obu genów apo. U myszy z podwójnym nokautem apo wykazano wczesne odkładanie beta-amyloidu, rozpoczynające się w wieku 6 miesięcy i znaczny wzrost odkładania amyloidu w porównaniu z innymi myszami. Płytki amyloidowe były zwarte i rozproszone, były Tioflawiną s-dodatnią (wskazującą na prawdziwy amyloid fibrylarny) i były rozprowadzane po hipokampie i niektórych częściach kory mózgowej, przyczyniając się do powstawania płytek neurytycznych. Wyniki sugerują, że apoE i apoJ nie są wymagane do tworzenia fibrilu amyloidowego. Myszy z podwójnym nokautem apo miały również zwiększone poziomy wewnątrzkomórkowego rozpuszczalnego beta-amyloidu w porównaniu z innymi myszami. Nierozpuszczalny beta-42 był podobny do myszy APOE-null, co sugeruje, że APOE ma selektywny wpływ na beta-42. Ponieważ APP jest wytwarzany i wydzielany przez neurony w OUN, a APOE i klusteryna są wytwarzane i wydzielane głównie przez astrocyty w OUN, interakcja między apolipoproteinami a beta-amyloidem występuje w płynie śródmiąższowym mózgu, przedział zewnątrzkomórkowy, który jest ciągły z CSF. DeMattos et al. (2004) odkryli, że myszy APOE-null i APOE/apoj-null miały zwiększone poziomy beta-amyloidu w CSF i przestrzeni śródmiąższowej, co sugeruje, że apoE i być może apoJ odgrywają rolę w regulacji pozakomórkowego klirensu beta-amyloidu OUN niezależnie od syntezy beta-amyloidu. Dane sugerują, że u myszy APOE i apoj wspólnie hamują odkładanie beta-amyloidu.