tekst
znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że zespół Char (CHAR) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie TFAP2B (601601) na chromosomie 6p12.
cechy kliniczne
Davidson (1993) opisał dużą rodzinę, w której 9 członków z 6 rodzeństwa w 3 pokoleniach miało patentowy przewód tętniczy (PDA; patrz 607411) w połączeniu z niezwykłymi rysami twarzy, a mianowicie szerokim, wysokim czołem, płaskim profilem i krótkim nosem z szeroką, spłaszczoną końcówką. Rysy twarzy zdawały się być zgodne z autosomalnym dominującym wzorcem rodowodowym z co najmniej 1 instancją transmisji między mężczyznami; PDA wykazywało niekompletną penetrację. PDA został zgłoszony przez rodzinę, aby być obecne w 2 innych członków, z których jeden powiedział, że ma rysy twarzy, a jeden nie.
Pierpoint i Sletten (1994) wykorzystali zespół char eponim dla rodzinnej PDA z niezwykłymi rysami twarzy, w tym długim Filtrum, opadającymi szczelinami powiek i grubymi wargami. Zgłosili nową rodzinę, w której 7 członków miało PDA. Przedwczesny poród nie był czynnikiem w żadnej z tych osób. PDA była jedyną formą wrodzonej anomalii serca obecnej u członków rodziny, z wyjątkiem jednego 8-letniego chłopca, który miał małą ubytek przegrody międzykomorowej. Trzy pokolenia zostały dotknięte autosomalnym dominującym wzorcem rodowodowym.
Sletten i Pierpont (1995) zaobserwowali 7 krewnych w 5 sibships w 3 pokoleniach rodziny z Patentowym przewodem tętniczym i nieco nietypowym wyglądem twarzy z wydatną twarzą środkową z wydłużeniem nosa i spłaszczeniem mostu nosowego, szeroko osadzonymi oczami, odwróconymi szczelinami powiek, łagodnym opadaniem powiek, grubymi wargami i najwyraźniej lekko nisko osadzonymi uszami. Wzór był zgodny z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, chociaż nie zaobserwowano transmisji między mężczyznami. Sletten and Pierpont (1995) podali obszerną tabelę raportów rodzinnych PDA. Wskazali na zespół opisany przez Char (1978), w którym patent ductus arteriosus kojarzył się ze znacznie bardziej nietypowymi faces z krótkim Filtrum, wargami „duck-bill”, opadaniem powiek i nisko osadzonymi uszami. Temple (1992) również opisał ten zespół, określając go jako syndrom Char.
Sławotinek i in. (1997) opisał rodzinę z PDA, charakterystycznym wyglądem twarzy (błysk brwi, krótki nos i usta „duck-bill”), polidaktylią i klinodaktylią piątego palca. Rysy twarzy uznano za zgodne z zespołem CHAR. Dotyczyło to siedmiu członków z trzech pokoleń, z 2 przypadkami transmisji między mężczyznami. Był to pierwszy raport o powiązanej polidaktylii, która była typu śródmiąższowego. Przedstawiono stopę 1 pacjenta z 2 palcami przyczepionymi do czwartego śródstopia. Zauważono ewolucję fenotypu wraz z wiekiem; ślady twarzy u starszych krewnych były mniej wyraźne, a wargi „duck-bill” mniej wyraźne.
(1999) na zdjęciu charakterystyczne rysy twarzy, w tym krótki Filtrum, wydatne wargi, płaski most nosowy z odwróconymi naresami i opadanie powieki. Zilustrowali też zmiany w dłoni: brak piątego paliczka środkowego z hipoplazją piątego paliczka bliższego i dalszego.
Zannolli i in. (2000) related a father and daughter with Char syndrome. Oba miały typowe rysy twarzy, a także zez i anomalie stóp. Córka również miała patentowy przewód tętniczy. Obaj pacjenci mieli nadliczbowe Sutki (163700), odkrycie nie opisane wcześniej w zespole Char.
(2000) opisał matkę, syna i córkę z typowymi rysami twarzy zespołu Char. Syn miał symfalangizm dystalnych stawów międzypaliczkowych piątego palca z utratą pokrywających się zmarszczek skórnych i klinodaktyli. Matka miała podobne cechy cyfrowe, a córka miała je, ale nie została osobiście zbadana przez autorów.
(2005) badał dużą rodzinę 3-pokoleniową z zespołem Char (rodzina K144), w której były 22 dotknięte osoby, w tym 9 z PDA, dysmorfizmem twarzy i klinodaktylią, i 13, którzy wykazali dysmorfologię i klinodaktylię bez PDA. Ponadto u 1 niemowlęcia nie stwierdzono oporności na wszystkie funkcje, a 1 niemowlę zmarło w okresie noworodkowym z powodu niewydolności serca, z koarktacją aorty, zastawki aortalnej dwudzielnej i dużego PDA. Wszyscy 9 pacjenci z PDA, w tym zmarłe niemowlę, urodzili się w okresie od normalnej ciąży i zostali zdiagnozowani między okresem noworodkowym a wiekiem 30 lat. Tak więc w tej rodzinie PDA wykazywały niekompletną penetrację, podczas gdy dysmorficzne twarze i klinodaktylia wykazywały dowody na wysoką penetrację. Dalsza ocena członków rodziny ujawniła dodatkowe cechy segregujące z zaburzeniem, w tym hipodoncję U 14 dotkniętych osób, które zachowały swoje pierwotne zęby i częściowo lub całkowicie nie miały zębów wtórnych, i parasomnię u 13, obejmującą lunatykowanie związane z zachowaniem związanym z poszukiwaniem pożywienia. 10 dotkniętych członków rodziny wykazywało wypukłą kość potyliczną z grubymi włosami; w każdym przypadku granica potylicy miała ostry grzbiet, sugerujący kraniosynostozę. Żadnej z tych dodatkowych cech nie zaobserwowano u żadnego członka rodziny. Mani i in. (2005) badał również dotkniętego ojca i 2 córki z niepowiązanej rodziny z zespołem Char (rodzina K145). Wszystkie wykazywały PDA, dysmorficzne twarze i klinodaktylia; zgłoszono również, że dotyczy to siostry ojca. Mani i in. (2005) zauważył, że oprócz klinodaktylii palców, dotknięci członkowie obu rodzajów mieli różny stopień klinodaktylii czwartego i piątego palca, a syndaktylia czwartego i piątego palca była obserwowana u 4 dotkniętych osób.
mapowanie
(1999) przeprowadził analizę połączeń w 2 wcześniej zgłoszonych wielopokoleniowych rodzinach z zespołem Char (Char, 1978; Sletten and Pierpont, 1995). Stwierdzono powiązanie z kilkoma polimorficznymi markerami DNA mapującymi do 6p21-p12. W przypadku D6S1638 zaobserwowano maksymalny 2-punktowy wynik lod wynoszący 8,39 przy theta = 0,00. Analiza haplotypu zidentyfikowała rekombinowane zdarzenia, które z dużym prawdopodobieństwem zdefiniowały locus zespołu Char do obszaru 3,1 cM.
genetyka molekularna
Satoda i in. (2000) used a positive candidate gene strategy and mapped TFAP2B (601601), encoding a transcription factor expressing neural crest cells, to the char syndrome critical region and identified heterozygous missense mutations changing conserved residues in 2 affected families (601601.0001-601601.0002). Zmutowane białka TFAP2B dimeryzowały się prawidłowo in vitro, ale wykazywały nieprawidłowe wiązanie z sekwencją docelową TFAP2. Dimeryzacja obu mutantów z normalnym TFAP2B niekorzystnie wpłynęła na transaktywację, wykazując dominujący-ujemny mechanizm. Satoda i in. (2000) stwierdził, że ich praca pokazuje, że TFAP2B ma rolę w rozwoju przewodów, twarzy i kończyn i sugeruje, że zespół Char wynika z derangement neuronowych pochodnych komórek grzebienia.
(2001) przebadano 8 pacjentów z zespołem Char i zidentyfikowano 4 nowe mutacje w genie TFAP2B; 3 wystąpiły w domenie podstawowej (601601.0003-601601.0005), a drugi wpływał na zachowany motyw PY w domenie transakcyjnej (601601.0006). Zhao et al. (2001) odkrył, że wszystkie 4 mutacje, jak również 2 wcześniej zidentyfikowane mutacje w domenie podstawowej, miały dominująco negatywne skutki, gdy ulegały ekspresji w komórkach eukariotycznych. Dotknięte osoby z mutacją motywu PY miały dużą częstość występowania patentowego przewodu tętniczego, ale tylko łagodne nieprawidłowości twarzy i dłoni w porównaniu do osób z mutacjami domeny podstawowej (wiążącej DNA). Autorzy doszli do wniosku, że ta korelacja potwierdza istnienie koaktywatorów TFAP2, które mają swoistość tkankową i są ważne dla rozwoju przewodów, ale mniej krytyczne dla rozwoju czaszki i kończyn.
w dużej rodzinie 3-pokoleniowej segregującej autosomalny dominujący zespół Char, Mani i in. (2005) zidentyfikował heterozygotyczność dla mutacji miejsca splicingu (601601.0007) w genie TFAP2B, który segregował się z chorobą w rodzinie i nie został znaleziony w 200 niepowiązanych chromosomach kontrolnych. Ponadto, heterozygotyczność dla innej mutacji miejsca splicingu w TFAP2B została zidentyfikowana w niepowiązanej rodzinie z zespołem Char. Autorzy zauważyli, że w przeciwieństwie do wcześniej zgłaszanych dominująco-ujemnych mutacji TFAP2B w zespole Char, mechanizm choroby u tych 2 rodzajów był prawdopodobnie haploinsufficiency.