Witamina B12 koenzym i jego związki modelowe

Witamina B12 lub cyjanokobalamina zostały po raz pierwszy wyizolowane jako czynnik anemii przeciwpowodziowej. Od dawna fascynuje chemików ze względu na swoją unikalną złożoną strukturę i zróżnicowaną aktywność katalityczną. Witamina B12 jest biologicznie nieaktywna, a jej aktywne formy są znane jako koenzymy B12 lub kofaktory, które odgrywają ważną rolę w podstawowych reakcjach enzymatycznych związanych z syntezami kwasu nukleinowego, białka i lipidów. Witamina B12 jest wytwarzana przez mikroorganizmy(bakterie / grzyby) i jest to tylko witamina zawierająca metal (kobalt). Rośliny nie produkują ani nie zawierają witaminy B12, a źródłem pożywienia są jaja, mięso, ryby, mleko i inne produkty mleczne.

Lenhert i Crowfoot-Hodgkin w 1961 roku odkryli, że koenzym B12 zawiera grupę adenozylową połączoną z centrum kobaltu przez bezpośrednie wiązanie C-co, co wskazywało po raz pierwszy na obecność wiązania metal-węgiel w układach biologicznych (Fig. 1). Wiązanie co i C w koenzymie B12 jest uważane za jedno z najbardziej stabilnych wiązań σ-organokobalt, jakie kiedykolwiek opisano. Zaobserwowano, że makrocykliczny układ ligandów w witaminie B12 istotnie wpływa i modyfikuje właściwości kobaltu, umożliwiając mu tworzenie wysoce stabilnego wiązania Co–C. Crowfoot-Hodgkin został nagrodzony Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii (1964) za określenie złożonej struktury ciała stałego witaminy B12 (wraz ze strukturami innych cząsteczek o znaczeniu biologicznym, takich jak penicylina i cholesterol) za pomocą spektroskopii dyfrakcyjnej rentgenowskiej.

znane koenzymy/kofaktory B12 to kobalaminy alkilowe (RCbl), składające się z kobaltowego kompleksu tetrapyrolu makrocyklicznego ligandu (pierścień Corrina) z pendentnym nukleotydem (wewnątrzcząsteczkowo związanego 5,6-dimetylobenzimidazolu), który zajmuje pięć miejsc koordynacji ośmiobocznego co(III), a szóstą pozycję zajmują różne grupy R w różnych kofaktorach, Metylokobalamina (MeCbl, R = CH3) i koenzym B12 (5′-Deoksyadenozylokobalamina, adocbl, R = 5′-deoksyadenozyl). W witaminie B12 szóstą pozycję zajmuje ligand CN (cyjanokobalamina, CNCbl, R = CN) i jest gatunkiem biologicznie nieaktywnym. Układ pierścienia Corrina W koenzymach witaminy B12 jest w przybliżeniu płaski, a krótkie łańcuchy boczne (acetamid) rozciągają się powyżej płaszczyzny pierścienia Corrina, podczas gdy długie łańcuchy boczne (propionamid) rozciągają się poniżej płaszczyzny pierścienia. Z chemicznego punktu widzenia kobalaminy alkilowe są stabilne i odporne na kwasy, ale termo – i Foto-labilne kompleksy organokobalt. Koenzymy witaminy B12 wykazują wysoką reaktywność tylko w obecności odpowiednich apoenzymów, a ich szybkość labilacji wiązania Co – C może być zwiększona o czynnik 1013, co wskazuje, że zmiany konformacyjne białek odgrywają główną rolę w stabilności i reaktywności wiązania Co–C.

wszystkie znane reakcje enzymów zależnych od B12 obejmują tworzenie i łamanie wiązania Co–C. Różne tryby rozszczepiania wiązań co, c σ postulowano dla dwóch koenzymów witaminy B12, AdoCbl i MeCbl. Enzymy zawierające koenzym adenozylokobalaminy(AdoCbl) wymagają homolitycznego rozszczepiania wiązania Co–C, w wyniku czego powstają alamina cob (II)i Rodnik 5′-deoksyadenozylu, np. enzymy izomerazy i mutazy, które katalizują wewnątrzcząsteczkowe przesunięcie 1,2 atomu wodoru i grupy elektroujemnej.

Metylokobalamina(MeCbl) jest kofaktorem w enzymach metylotransferazy, które wymagają heterolitycznego rozszczepiania wiązania Co–C, pozostawiając oba elektrony na kobalcie, co powoduje powstanie karbokacji metylu i CO (i)alaminy. Enzymy te uczestniczą w reakcjach transferu metylowego, np. syntaza metioninowa. (Rys. 3).

modele koenzymu witaminy B12

po pionierskich pracach Hodgkina zgłoszono dużą liczbę związków organokobaltu, a niektóre z tych związków zaproponowano jako modele witaminy B12. G. N. Schrauzer i Kohnle w 1964 roku poinformowali, że reakcja koenzymu B12 może być symulowana za pomocą znacznie prostszych kompleksów co(III) monoanionowego dimetyloglioksymu (dmgH), grupy R I B. (Fig. 4).

tutaj R jest grupą organiczną σ związaną z kobaltem, np. alkilami, A B jest neutralnym osiowym ligandem zasadowym trans do wiązania Co-C, np. pirydyną, H2O itp. Związki te zostały nazwane jako „kobaloksymy”, aby podkreślić ich podobieństwo do kobalamin. Liczne kobaloksymy z różnymi dioksymami równikowymi i ligandami osiowymi (R I B) zostały zsyntetyzowane w celu zbadania wpływu sterycznej i elektronicznej natury ligandów na stabilność wiązania Co-C. Ponadto wiele innych analogów witaminy B12 zostało zsyntetyzowanych z różnymi ligandami typu Schiff-base, np. BAE i SALEN (Fig. 5a i 5B). Kompleksy typu + (rys. 5c) z monoanionowym ligandem tetradentanowym został zgłoszony przez Costa i wsp. Kompleksy kobaltu z porfirynami i makrocyklicznymi ligandami tetraazy (1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu) (Fig. 5d) badano również jako związki modelowe B12.

Kobaloksym jako lepszy Model koenzymu B12

chociaż opisano wiele związków modelowych, zaobserwowano, że proste kobaloksymy dokładniej symulują reakcje koenzymów witaminy B12. Dioksymy równikowe modelują pierścień korynowy koenzymów B12, a dane krystalograficzne dostępne na temat kobalamin sugerują, że strukturalne skutki zmian w osiowej grupie R są podobne do tych występujących w kobaloksymach. Obliczenia teoretyczne wykazały również bliskie podobieństwo między kobalaminami i kobaloksymami. Redukcja dwóch elektronów kobaloksymu, wytwarza co(I), jako super nukleofil, który po reakcji z CH3I daje . Reakcja ta jest bardzo podobna do chemii koenzymu B12. Ponadto badania wpływu dioksymów równikowych i bazy osiowej na właściwości wiązania Co – C dają wgląd w homolizę i heterolizę rozszczepiania wiązania co–c w koenzymach B12. Oprócz tych, kobaloksymy mogą być łatwo syntetyzowane przez jednoetapowe alkilowanie Co (I), generowane in situ z łatwo dostępnych i niedrogich materiałów wyjściowych (dimetyloglioksym i pirydyna), podczas gdy większość innych systemów chelatowych wymaga syntezy ligandu, a następnie kompleksowania metalu.

łatwo jest włączyć ligandy o różnych właściwościach do kobaloksymu alkilowego i nie można tego tak łatwo wprowadzić do innych systemów modelowych. Co ważniejsze, kobaloksymy są idealnym systemem do oznaczania strukturalnego za pomocą spektroskopii NMR. Wszystkie te zalety doprowadziły do szeroko zakrojonych badań właściwości kobaloksymów w celu naśladowania cech koenzymów B12. Jednak ostatnie badania nad kobaloksymami wykazały, że przerosły one ich początkowe znaczenie jako modelu B12. Zdobyli niezależne pole badawcze ze względu na ich bogatą chemię i wszechstronne zastosowania jako prekursory w syntezie organicznej i jako katalizatory w różnych reakcjach transformacji organicznej, w tym reakcjach polimeryzacji.

1. Wikipedia i inne źródła internetowe .
2. Wprowadzenie do witaminy B12: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link