Nowy Orlean — mutacje w dwóch typach genów, strażników i opiekunów, pomagają wyjaśnić zarówno postęp komórek od normalnych do nowotworowych, jak i mechanizm działania skutecznych leków przeciwnowotworowych, powiedział Bert Vogelstein, MD, z Johns Hopkins University School Of Medicine, na sesji plenarnej 89. dorocznego spotkania American Association for Cancer Research.
„strażnicy” to geny, które absolutnie muszą zostać inaktywowane, zanim komórka może stać się nowotworowa. Geny supresorowe guza są przykładami gatekeeperów. „Opiekunowie” to geny zaangażowane w utrzymanie stabilności genetycznej i minimalizację tempa występowania mutacji u strażników.
Dr Vogelstein użył rodzinnych nowotworów jelita grubego, aby zilustrować, w jaki sposób wady genów strażnika i genów opiekuna mogą prowadzić do raka. Powiedział, że około 20% nowotworów jelita grubego wydaje się być dziedziczone, a te odziedziczone nowotwory są trzech typów: wysokiej penetracji, średniej penetracji i niskiej penetracji.
przykładem rodzinnego raka jelita grubego o wysokiej penetracji jest rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP), która jest spowodowana mutacją w genie APC. APC to gen strażnika, który działa w celu tłumienia guzów. Gdy jest inaktywowany, setki lub tysiące polipów tworzą się w okrężnicy, a niektóre nieuchronnie postępują do raka, jeśli nie zostaną usunięte.
bardziej subtelne mutacje w genie Gate-keeper APC mogą leżeć u podstaw przynajmniej niektórych rodzinnych nowotworów jelita grubego o niskiej penetracji. Przykładem jest tzw.” permutacja I1307K ” u Żydów aszkenazyjskich. Mutacja w genie APC w kodonie 1307 prowadzi do powstania ciągu ośmiu adenin z rzędu, niestabilnej sekwencji.
mutacja ta występuje u 6% zdrowych Aszkenazyjczyków, u 12% osób z rakiem jelita grubego, u 17% osób, u których rozwinął się rak jelita grubego przed ukończeniem 65 roku życia oraz u prawie 30% osób z rodzinną historią raka jelita grubego.
„duża część” APC została usunięta
„ta niestabilność, wynikająca z tego przebiegu A, często powoduje wstawienie dodatkowej A lub mutacji w otaczających sekwencjach”, powiedział dr Vogelstein. Ta druga zmiana powoduje następnie usunięcie dużej części białka APC.
„trzeba się zastanawiać, czy inne subtelne mutacje w innych genach strażnika odpowiadają za pewną podatność na raka w innych chorobach, w tym w innych zespołach predyspozycji jelita grubego”, powiedział dr Vogelstein. Wiele wariantów uważanych obecnie za polimorfizmy może być w rzeczywistości subtelnymi premutacjami, powiedział.
dziedziczny rak jelita grubego (hnpcc), znany również jako zespół Lyncha, jest przykładem raka o średniej penetracji spowodowanego mutacją w genie opiekuna. W przeciwieństwie do FAP, pacjenci mają tylko kilka polipów, ale każdy polip ma wysokie ryzyko stać się nowotworowe.
„zespół jest spowodowany wadami w naprawie niedopasowania, jednym z systemów naprawczych odpowiedzialnych za naprawianie błędów występujących podczas replikacji DNA”, powiedział dr Vogelstein. W rezultacie, szybkość mutacji w guzach od pacjentów z HNPCC jest bardzo wysoka.
pacjenci z defektem genu gatekeepera mają przyspieszoną inicjację guza, ale prawidłową progresję guza (20 do 40 lat). Pacjenci z HNPCC, którzy mają defekt genu opiekuńczego, mają normalną inicjację guza, ale przyspieszoną progresję Guza (3 do 5 lat). Pomimo tych dwóch bardzo różnych defektów z dwoma bardzo różnymi mechanizmami, wynik jest w jeden sposób taki sam, powiedział: u pacjentów rozwija się rak jelita grubego w średnim wieku 42 lat.
inną wspólną cechą raka jelita grubego jest niestabilność genetyczna (cecha, Dr Vogelstein twierdził, że powinna być dodana do modelu rozwoju raka jelita grubego). Niestabilność genetyczna w HNPCC, powiedział, jest spowodowana wadą naprawczą niedopasowania, która pozwala na szybkie gromadzenie się mutacji.
w większości innych nowotworów jelita grubego wydaje się, że istnieje inny rodzaj niestabilności przypisywany wadliwemu mitotycznemu genowi punktu kontrolnego, powiedział dr Vogelstein. Gen punktu kontrolnego to taki, który utrzymuje chromosomy przed podziałem, dopóki wszystkie Nie ułożą się odpowiednio.
jest chyba kilkadziesiąt genów Gdy istnieje mutacja w genie checkpoint, replikacja chromosomów może pójść nie tak, a komórki potomne mogą skończyć brakuje fragmentów chromosomów. Z czasem guzy inne niż HNPCC tracą jedną trzecią swoich ramion chromosomowych.
Dr Vogelstein podsumował argument, że wszystkie obecne leki przeciwnowotworowe, które powodują remisję lub leczą, działają tylko w jeden sposób: „wykorzystują fakt, że punkty kontrolne tej czy innej formy są wadliwe w komórkach nowotworowych. Dlatego niektóre nowotwory są bardziej wrażliwe na te leki niż normalne komórki.”