wpływ na rozwój mózgu
toksyczność ośrodkowego układu nerwowego wywołana ołowiem jest głównym problemem w przypadku rozwijającego się mózgu. Skutki wywołane u dzieci są trudne do odróżnienia ze względu na prenatalną lub pourodzeniową ekspozycję na lead. Istnieje szereg publikacji na temat wpływu OUN u ludzi ze względu na ołów u dzieci. Odnosząc się do ostatnich niezależnych badań przeprowadzonych wyraźnie rysuje odwrotną zależność BLL u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat i IQ. Uraz wywołany ołowiem w OUN jest raczej długotrwały i nie odzyskuje zmniejszonego BLL u dzieci z wiekiem. To ostatnie było widoczne w badaniu przeprowadzonym w Port Pirie, Australia, u dzieci, które nie wykazały żadnej poprawy IQ, gdy BLL zostały zmniejszone z 212 µg/l w wieku 2 lat do 79 µg / l w wieku 11-13 lat. Niektóre badania przeglądów celowe o związku między upośledzeniem umysłowym i BLL u dzieci. Istnieje możliwość, że niższy BLL ma głębszy wpływ na funkcje mózgu w porównaniu do wysokich poziomów ołowiu(Koller et al., 2004). Niektóre recenzje sugerują supralinearną zależność ekspozycja-odpowiedź stwierdzającą możliwość większej utraty IQ przy zmianach BLL od 0 do 100 µg/l niż Od 100 do 200 µg/l (Lanphear et al., 2005).
nie-ludzkie naczelne i modele gryzoni zostały wykorzystane do badania wpływu narażenia na ołów rozwojowy na behawioralne punkty końcowe. Badania behawioralne na zwierzętach potwierdzają rozwojową neurotoksyczność ołowiu i są łatwiejsze do skorelowania z ludźmi dzięki bezpośrednim obserwacjom i mniejszej liczbie zaangażowanych zmiennych. Nie pomaga jednak w identyfikacji molekularnych celów ołowiu w OUN. Badania behawioralne na gryzoniach wykazały zdolność ołowiu do zmiany uczenia się i pamięci. Prenatalna i pourodzeniowa ekspozycja na ołów u małp rezus powodowała zaburzenia uczenia się wyższego rzędu w BLLs odpowiednio 50 i 70 µg/dl. Uczenie się zadania behawioralnego w dużym stopniu zależy od prawidłowej funkcji hipokampa, dlatego w okresie jego rozwoju mózg jest bardzo podatny na obecność ołowiu. Uważa się, że hippocampal long-term potentation (LTP), forma plastyczności synaptycznej, stanowi komórkową podstawę uczenia się i pamięci w mózgu ssaków. LTP można opisać jako długotrwały wzrost skuteczności synaps po krótkich okresach stymulacji specyficznych synaps. Chociaż LTP jest również opisany w innych regionach mózgu, hipokamp LTP jest szczególnie związany ze specjalnym uczeniem się i zależy od aktywacji NMDAR. Wiadomo, że receptor N-metylo-d-asparaginian (NMDAR), receptor jonotropowy pośredniczący w działaniu glutaminianu, odgrywa kluczową rolę w rozwoju mózgu, uczeniu się i pamięci, a także w chorobach neurodegeneracyjnych. Dowody sugerują, że ołów celuje w NMDAR i zmienia te procesy fizjologiczne, które są zależne od NMDAR, w tym hipokamp LTP. Ekspozycja na ołów zmienia ekspresję genu NMDAR zarówno w rozwijającym się, jak i dojrzałym mózgu. Ekspozycja na ołów indukuje zmiany ekspresji mRNA podjednostek nr1 i nr2a zasadniczo w regionie hipokampu, wskazując na selektywność regionalną działania ołowiu. Badanie wpływu ołowiu na warianty splotu nr1, które są najobficiej wyrażone w hipokampie, wykazuje również różnice regionalne. Dodatkowo ekspozycja na ołów rozwojowy zmienia również splatanie kasety końca karboksylowego (kaseta C1) obecnej w wariancie splotu nr1. Kaseta C1 jest zlokalizowana w wariancie splotu nr1, aby oddzielić region bogaty w receptor w błonie osocza, a także zapewnia sekwencję fosforylacji przez kinazę białkową C (PKC). Te warianty splicingu nadają najwyższy stopień napływu wapnia i nasilenia PKC kompleksom NMDAR. Narażenie na ołów podczas stadiów rozwojowych powoduje znaczne zmniejszenie wariantów splotu nr1 pozbawionych kasety C1. Tak więc, w hipokampie dorosłych szczurów narażonych na ołów podczas stadiów rozwojowych, kompleksy NMDAR mogą wyrażać się jako posiadające niższy poziom sygnalizacji wapniowej, a tym samym zmniejszoną plastyczność synaptyczną. Ponadto, ponieważ sygnalizacja wapniowa NMDAR jest najsilniejszym aktywatorem neuronalnej syntazy tlenku azotu (nNOS), aktywność nNOS może być zmniejszona w hipokampie szczurów narażonych na działanie ołowiu. Wykazano, że tlenek azotu, produkt nNOS, jest neuronalnym przekaźnikiem wstecznym niezbędnym dla hipokampa LTP. Tak więc, indukowany ołowiem wpływ na warianty splotu nr1 wyrażone w neuronach nNOS dodatnich może zmniejszać wytwarzanie NO i zakłócać hipokampa LTP.
Ponadto, jak omówiono powyżej, oczywiste jest, że ekspozycja na ołów, zwłaszcza w stadiach rozwojowych, hamuje NMDAR i zmienia ontogenezę jego ekspresji podjednostek. Ten ostatni powoduje zakłócenia w szlaku sygnalizacji wapniowej za pośrednictwem NMDA, który przekazuje informacje z synapsy do jądra, aby aktywować ekspresję genów niezbędnych do uczenia się i pamięci (rysunek 33.6). Aby zrozumieć szczegóły, transkrypcja genów niezbędnych do uczenia się i pamięci wymaga czynnika transkrypcyjnego zwanego białkiem wiążącym element odpowiedzi cyklicznej AMP, który jest stymulowany przez szlaki kinazy białkowej, w tym kinazy białkowej a, aktywowanej mitogenem kinazy białkowej (MAPK) i zależnej od wapnia/kalmoduliny kinazy białkowej. Te ścieżki kinaz są aktywowane przez sygnalizację NMDAR-wapń, która jest ukierunkowana na toksyczność ołowiu w rozwijającym się hipokampie (Toscano i Guilarte, 2005).
ponadto ołów zakłóca prawidłowy rozwój mózgu, powodując zmniejszenie rozwoju komórkowego, co można zaobserwować na poziomie dendrytycznym, aksonalnym i synaptycznym w różnych regionach mózgu. Można racjonalnie oczekiwać, że ten ograniczony rozwój neuronów poważnie zmniejszy potencjał intelektualny organizmu. Ołów jest również zdolny do zmniejszania plastyczności nerwowej i może poważnie zmniejszyć zdolność czynników cholinergicznych do kiełkowania nowych procesów. Narażenie na ołów zaburza również układ aminergiczny w korze mózgowej, móżdżku i hipokampie, co prawdopodobnie przyczynia się do upośledzenia funkcji poznawczych i behawioralnych, zwłaszcza u szczurów narażonych na ołów w okresie rozwoju (Devi et al., 2005). Ołów jest zatem zdolny do zmniejszenia wzrostu neuronów zarówno w trakcie rozwoju, jak iw wieku dorosłym. Zmniejszenie funkcjonowania cholinergicznego może przyczynić się do zmniejszenia procesów poznawczych po ekspozycji na ołów i dlatego można rozważyć zastosowanie agonistów cholinergicznych jako środków terapeutycznych w leczeniu zatrucia ołowiem w dzieciństwie.