Therapy of Chagas Disease: Implications for Levels of Prevention

Streszczenie

w artykule dokonano przeglądu dowodów potwierdzających zastosowanie etiologicznego leczenia choroby Chagasa, które w ostatnich dziesięcioleciach zmieniło standard opieki nad pacjentami z zakażeniem Trypanosoma cruzi. Omówiono również wpływ tych dowodów na różne poziomy zapobiegania, a także luki w aktualnej wiedzy. W związku z tym leczenie etiologiczne okazało się korzystne jako interwencja w zapobieganiu wtórnemu, aby skutecznie wyleczyć infekcję lub opóźnić, zmniejszyć lub zapobiec postępowi choroby, a także jako zapobieganie chorobom pierwotnym poprzez przerwanie łańcucha transmisji. Terminowa diagnoza na początkowych etapach pozwoliłaby na przepisanie odpowiednich terapii głównie w systemie podstawowej opieki zdrowotnej, zwiększając tym samym szanse na lepszą jakość życia. W oparciu o aktualne dane, leczenie etiologiczne należy uznać za zasadniczą strategię w zakresie zdrowia publicznego, przydatną w celu zmniejszenia obciążenia chorobami i całkowitego wyeliminowania choroby Chagasa.

1. Wprowadzenie

sto lat po tym, jak Carlos Chagas zidentyfikował i opisał zakażenie Trypanosoma cruzi (T. cruzi), wciąż istnieją miliony zakażonych osób i tysiące nowo zdiagnozowanych przypadków każdego roku z chorobą Chagasa (CD). Środowisko naukowe z przerwami zwiększyło wiedzę i zrozumienie, jak zarządzać pacjentami z ostrą i przewlekłą płytką CD . Niemniej jednak nadal potrzebne są znacznie więcej badań w celu poprawy opieki i odpowiedzi na wiele nieznanych pytań dotyczących tej wyniszczającej i powszechnej choroby, która została oszacowana na około 8 milionów przewlekle zakażonych osób tylko w obu Amerykach .

celem leczenia etiologicznego przeciwko chorobie Chagasa jest wyeliminowanie pasożyta (T. cruzi) od osoby zakażonej, zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia klinicznych objawów choroby (np. chorób układu krążenia lub przewodu pokarmowego) i przerwanie łańcucha przenoszenia choroby .

obecnie istnieje nowy scenariusz dotyczący zalecanego leczenia etiologicznego przeciwko zakażeniu T. cruzi. Opiera się na kilku mocnych dowodach popartych badaniami podstawowymi, badaniami klinicznymi, badaniami obserwacyjnymi i opiniami ekspertów. W niniejszym artykule dokonujemy przeglądu aktualnych dowodów potwierdzających etiologiczną terapię choroby Chagasa zorganizowaną według różnych poziomów profilaktyki. Ponadto omawiamy dostępne narzędzia do wykazania wyleczenia u tych pacjentów oraz potrzebę dalszych badań niezbędnych do poprawy opieki nad osobami zakażonymi T. cruzi.

2. Materiały i metody

przeanalizowaliśmy dowody potwierdzające zastosowanie farmakoterapii anty-T. cruzi (leczenie etiologiczne) w celu zmniejszenia lub uniknięcia zachorowalności i śmiertelności choroby Chagasa stosowanej na różnych poziomach profilaktyki. W związku z tym od stycznia do lipca 2011 r. przeprowadzono wyszukiwanie MEDLINE, używając terminu ” Choroba Chagasa „z podtytułami” diagnoza”,” rokowanie”,” leczenie”, nazwy leków (nifurtimox, benznidazol i inne leki),” badania kliniczne „i” badania obserwacyjne.”Nie zastosowano żadnych ograniczeń dotyczących roku, języka lub kraju publikacji. Dzięki konsultacjom z naukowcami i ekspertami w tej dziedzinie zidentyfikowano również najnowsze wytyczne, a także bieżące i niepublikowane badania. Dowody zostały zorganizowane zgodnie z poziomem profilaktyki, do którego odnoszą się Uzyskane wytyczne lub badania epidemiologiczne. Na koniec sprawdziliśmy siłę dowodów dla każdego wskazania na każdym poziomie zapobiegania.

2.1. Definicje

2.1.1. Poziomy Prewencji

Leavell i Clark ’ s zdefiniowali trzy różne poziomy prewencji w zdrowiu człowieka (pierwotny, wtórny i trzeciorzędny) w klasycznym podręczniku opublikowanym w 1953 roku . Każdy z nich zawiera różne środki interwencji zgodnie z historią naturalną choroby.

profilaktyka pierwotna
strategie te mają na celu zapobieganie rozwojowi choroby, w tym nabycie nowego zakażenia. Większość działań na rzecz promocji zdrowia opartych na populacji stanowi podstawowe środki zapobiegawcze.

prewencja wtórna
strategie te próbują zdiagnozować i leczyć istniejącą chorobę we wczesnych stadiach, zanim doprowadzi to do znaczącej zachorowalności.

profilaktyka trzeciorzędowa
zabiegi te mają na celu zmniejszenie negatywnego wpływu stwierdzonej choroby poprzez przywrócenie funkcji i zmniejszenie powikłań związanych z chorobą.

w ostatnich dziesięcioleciach Jamoulle zaproponował czwartą koncepcję (zapobieganie czwartorzędowi), która została włączona przez Międzynarodowy Komitet klasyfikacyjny WONCA . W tym kontekście profilaktyka czwartorzędowa opisuje zestaw działań zdrowotnych mających na celu złagodzenie lub uniknięcie konsekwencji niepotrzebnych lub nadmiernych interwencji w systemie ochrony zdrowia.

Siła zaleceń, a także poziom jakości dowodów potwierdzających te zalecenia zostały rozpatrzone zgodnie z Podkomitetem ds. standardów jakości lub Komisją ds. klinicznych Towarzystwa Chorób Zakaźnych Ameryki (IDSA) .

2.2. Siła zalecenia

(a) zarówno silne dowody skuteczności, jak i znaczne korzyści kliniczne potwierdzają zalecenie dotyczące stosowania. Zawsze powinna być oferowana.B) umiarkowane dowody na skuteczność—lub silne dowody na skuteczność, ale tylko ograniczone korzyści kliniczne-wspierają zalecenia dotyczące stosowania. Powinno być ogólnie oferowane.C) dowody na skuteczność są niewystarczające, aby poprzeć zalecenie dotyczące stosowania lub przeciw nim. Lub dowody skuteczności mogą nie przeważać nad negatywnymi konsekwencjami (np. toksycznością leków, interakcjami z lekami) lub kosztami rozważanego leczenia: opcjonalnie.D) umiarkowane dowody na brak skuteczności lub niekorzystne skutki uzasadniają zalecenie przeciwko stosowaniu. Generalnie nie powinno być oferowane.E) dobre dowody na brak skuteczności lub niekorzystne skutki uzasadniają zalecenie przeciwko stosowaniu. Nigdy nie powinno być oferowane.

2.3. Jakość dowodów potwierdzających zalecenie

typ i: dowody z co najmniej jednego prawidłowo zaprojektowanego randomizowanego, kontrolowanego badania.Typ II: dowody z co najmniej jednego dobrze zaprojektowanego badania klinicznego bez randomizacji, z kohortowych lub kontrolowanych przez przypadek badań analitycznych (korzystnie z więcej niż jednego ośrodka) lub z wielu badań szeregów czasowych lub dramatycznych wyników niekontrolowanych eksperymentów.Typ III: dowody pochodzące z opinii uznanych organów na podstawie doświadczeń klinicznych, badań opisowych lub sprawozdań komitetów ekspertów.

3. Wyniki

3.1. Zalecenia terapii i siła dowodów

w ostatnich latach opublikowano kilka artykułów i wytycznych, potwierdzających z różnymi poziomami siły, że leczenie etiologiczne jest skuteczną interwencją zarówno dla zdrowia indywidualnego, jak i publicznego. Badania te osiągnęły poziomy dowodów w zakresie od I do III, dostarczając mocnych zaleceń A), B) I C) (patrz Tabela 1). Omawiamy te kryteria stosowane w różnych scenariuszach w następujący sposób.

3.1.1. Skuteczność leczenia w ostrej fazie zakażenia

kilka badań wykazało korzyści z leczenia w ostrej fazie zarówno benznidazolem, jak i nifurtimoksem z poziomem dowodów typu i lub II . Ocena niepowodzenia i / lub skuteczności leczenia u pacjentów leczonych w ostrej fazie jest możliwa do udowodnienia w krótkim czasie, ponieważ parazytemia, bezpośrednia lub nie (test parazytologiczny lub test molekularny), staje się negatywna kilka dni po zakończeniu leczenia. Ponadto, przeciwciała znikają całkowicie (seronegatywizacja) w co najmniej 65% przypadków, a niektóre badania wykazują seronegatywizację w 100% przypadków do 18 miesięcy obserwacji po leczeniu. Efekt ten jest niezależny od wieku pacjentów, w tym noworodków (wrodzona transmisja), dzieci i dorosłych. Brak parazytemii wykazanej metodą bezpośrednią, taką jak Strout lub mikrometod, zawsze poprzedza redukcję przeciwciał .

ogólnie leczenie jest dobrze tolerowane w ostrej fazie, a ryzyko potencjalnych działań niepożądanych jest równoważone przez zmniejszenie objawów klinicznych ostrej fazy zakażenia Chagasa, a nawet związane z tym ryzyko zgonu. Istnieje powszechna zgoda co do tego, że wszyscy pacjenci poddawani ostrej fazie zakażenia lub reaktywacji przewlekłego zakażenia muszą być leczeni (moc zalecenia (a)).

3.1.2. Skuteczność leczenia w przewlekłej fazie zakażenia

kilka badań (dowody typu I) potwierdziło zastosowanie leczenia etiologicznego (benznidazol) we wczesnych stadiach przewlekłego zakażenia u dzieci . Dwa badania wykazały skuteczność w tej populacji w podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach benznidazolu u dzieci w wieku od 6 do 12 lat z bezobjawowym zakażeniem T. zakażenie cruzi wykazało około 60% skuteczność, ocenianą na podstawie konwersji z pozytywnych na negatywne wyników serologicznych 3 do 4 lat po leczeniu . Wskaźniki seronegatywizacji do 70% ustalono przy leczeniu etiologicznym po długotrwałej obserwacji (15 lat) w Ameryce Południowej i do 50% po krótkotrwałej obserwacji (3 lata) w Ameryce Środkowej. Ponadto dodatkowe badania (dowody typu II) wykazały, że seronegatywizacja z leczeniem etiologicznym jest możliwa również w późniejszych stadiach przewlekłych zakażeń u dorosłych . Jednak tempo seronegatywizacji przeciwciał (test serologiczny) wydaje się być bezpośrednio związane z wiekiem pacjentów. Chociaż całkowitą seronegatywizację można uzyskać w ponad 70% przypadków u dzieci, wskaźnik seronegatywizacji osiągnął około 30% u dorosłych pacjentów po długotrwałej obserwacji, około 20 lat .

spadek miana przeciwciał po leczeniu u dzieci jest szybszy niż u dorosłych, nawet jeśli nie przekracza granicy granicznej, aby uzyskać niereaktywność. Zmniejszenie miana przeciwciał jest istotne w pierwszych miesiącach po leczeniu. Statystycznie istotne zmniejszenie jest widoczne po 3 miesiącach z EIA i IFA oraz po 6 miesiącach z IHA . Zjawisko to obserwowano również u dorosłych pacjentów . U małych dzieci z długotrwałą obserwacją odsetek seronegatywizacji po leczeniu jest wyższy niż u dzieci z krótkotrwałą obserwacją, a podobne zjawiska występują u dorosłych pacjentów z długotrwałą obserwacją w porównaniu z dorosłymi pacjentami z krótką obserwacją .

ocena etiologicznego efektu leczenia jest kolejną ważną kwestią w badaniach nad chorobą Chagasa. Wykazanie działania przeciwpasożytniczego po leczeniu można przeprowadzić poprzez wykrycie przeciwciał, pasożytów i / lub DNA pasożyta. O powodzeniu leczenia decyduje zanik przeciwciał za pomocą testów serologicznych, natomiast niepowodzenie terapeutyczne można wykazać jedynie poprzez wykazanie trwałości pasożyta za pomocą metod parazytologicznych.

ocena niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych w fazie przewlekłej może być udowodniona w krótkim czasie, ponieważ parazytemia (gdy występuje w wyniku testu parazytologicznego lub testu molekularnego) znika pod koniec leczenia, jeśli leczenie jest skuteczne. Gdy wystąpi niepowodzenie, dowody parazytemii pozostaje pozytywny po leczeniu (nie więcej niż 5% u dzieci lub 10% u dorosłych). Jednak w badaniach przeprowadzonych przez firmę Gallerano i Sosa wykazano większą częstość występowania objawów kseno-dodatnich, w tym leczenia nifurtimoksem, benznidazolem i allopurynolem. Chociaż ten ostatni lek (allopurinol) nie wykazywał spójnych wyników, gdy były testowane w badaniach klinicznych .

inne metody oceny skuteczności leczenia przeciwpasożytniczego zostały przetestowane, ale nie osiągnęły konsensusu w celu zmiany obecnej strategii testowania . Metody wykrywania fragmentów genomowych pasożyta w tkankach i płynach ustrojowych za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) okazały się obiecującymi narzędziami do oceny terapii , a ostatnio zostały standaryzowane do diagnozy . Trwają projekty standaryzacji PCR do oceny terapii, które szukają obecności pasożytów we krwi. Istnieje zgoda, że nawet z ograniczeniami będzie to przydatne narzędzie do poprawy oceny niepowodzenia leczenia.

jeśli chodzi o ocenę skuteczności leczenia, kilku badaczy szuka rozwiązań. Metody molekularne wykazują atrybuty do szybkiego diagnozowania po urodzeniu .

ponieważ tolerancja na leczenie etiologiczne u dzieci jest lepsza niż u dorosłych (patrz punkt 3.3), istnieje ogólna zgoda co do konieczności leczenia dzieci i młodzieży w fazie przewlekłego Chagasa (Siła zalecenia (a)). Z drugiej strony, wskaźnik seronegatywizacji u dorosłych pacjentów (około 30%) w oparciu o dowody z badań obserwacyjnych łączących seronegatywizację z zapobieganiem chorobom klinicznym jest obecnie przedmiotem badań . Ponadto u dorosłych pacjentów obserwuje się większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych (z 17% wskaźnikiem przerwania leczenia) w porównaniu z dziećmi, co powoduje, że zalecenie to jest słabsze u dorosłych (Siła zalecenia (B)).

w przypadku dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej zakażenia, leczenie można było im zaoferować po dokładnym rozpatrzeniu możliwych korzyści i zdarzeń niepożądanych. Jeśli zostanie zaakceptowana, terapia powinna zostać przepisana ze względu na siłę dostępnych obecnie dowodów.

3.1.3. Skuteczność leczenia w szczególnych przypadkach

dowody typu III potwierdzają, że pracownicy służby zdrowia, naukowcy i tak dalej, którzy cierpią z powodu wypadków z zakażoną krwią, muszą być leczeni zgodnie z określonymi protokołami . W odniesieniu do pacjentów z obniżoną odpornością dostępne badania (dowody typu II) wykazały, że po leczeniu etiologicznym pacjenci powracają do zdrowia po ciężkich objawach reaktywacji, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie panniculitis . Jednak w tych przypadkach głównym celem jest powrót do zdrowia po ostrych zdarzeniach zagrażających życiu, a nie seronegatywizacja, ze względu na ograniczoną zdolność do interpretacji wyników testów serologicznych w Stanach immunosupresji. Ponieważ nasilenie reaktywacji i ryzyko zgonu są związane, istnieje ogólna zgoda co do konieczności leczenia tych pacjentów (moc zalecenia (a)). Z drugiej strony brak aktualnych danych potwierdzających zastosowanie leczenia etiologicznego jako profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością z przewlekłym zakażeniem chagasowym bez objawów reaktywacji.

chociaż niektóre badania donoszą o etiologicznym leczeniu kobiet w ciąży bez działań niepożądanych u noworodków, leczenie benznidazolem lub nifurtimoksem nie jest obecnie zalecane u kobiet w ciąży (bezwzględne przeciwwskazanie). Dodatkowe przeciwwskazania do stosowania leczenia etiologicznego obejmują pacjentów poddawanych ciężkiej ostrej lub przewlekłej chorobie wątroby lub nerek niezwiązanej z zakażeniem T. cruzi (względne przeciwwskazanie) i laktacji (względne przeciwwskazanie) .

Tabela 1 przedstawia podsumowanie różnych scenariuszy leczenia etiologicznego przeciwko T. zakażenie cruziego oraz wyniki różnych sposobów oceny odpowiedzi terapeutycznej.

3.2. Tolerancja i przyleganie

podczas leczenia pacjenci muszą być pod stałą kontrolą lekarza. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń, tolerancja leczenia jest dobra, a pacjenci nie oznaczali poważnych działań niepożądanych . Chociaż zgłaszano przypadki z ciężkimi działaniami niepożądanymi, na ogół były one związane z trudnościami w poszukiwaniu terminowej pomocy medycznej lub otrzymywaniu odpowiedniej opieki. Działania niepożądane są częściej obserwowane u młodzieży i dorosłych niż u dzieci i niemowląt. U noworodków i u dzieci w wieku do 4 lat tolerancja jest doskonała. We wszystkich przypadkach działania niepożądane ustąpiły po zmniejszeniu dawki lub zawieszeniu leczenia. Rodzaje obserwowanych działań niepożądanych i ich rozkład w trakcie leczenia przedstawiono na rycinie 1.

Rysunek 1

harmonogram działań niepożądanych benznidazolu i nifurtimoksu.

inne rodzaje działań niepożądanych obejmują odwracalną klastogenezę i mutagenezę benznidazolu i nifurtimoksu bez żadnych towarzyszących objawów, toksyczność wobec innych tkanek lub zwiększone ryzyko chłoniaków u zwierząt doświadczalnych zostały opisane, ale nigdy nie wykazano w ogólnej populacji zakażonych pacjentów poddawanych leczeniu i nigdy nie odgrywały roli w modelach zwierzęcych . Odpowiednie zarządzanie skutkami ubocznymi jest konieczne do przeprowadzenia leczenia, a także do zmniejszenia nieuzasadnionych obaw przy użyciu leków trypanobójczych .

3.3. Rola leczenia etiologicznego przeciwko zakażeniu T. cruzi na kilku poziomach profilaktyki w zdrowiu publicznym

zalecenia leczenia etiologicznego pozwalają na działanie na kilku poziomach Profilaktyki Zdrowia Publicznego.

pobrane badania dostarczają dowodów na zastosowanie strategii opieki zdrowotnej do programów kontroli w kilku krajach, w których większa część populacji może uzyskać diagnozę, leczenie i leczenie, tworząc nowy scenariusz zmniejszenia obciążenia chorobami w przyszłości.

3.3.1. Poziom profilaktyki pierwotnej

jeśli celem jest uniknięcie zakażenia, leczenie etiologiczne może mieć pośredni wpływ w przypadku leczenia dzieci i młodzieży. Leczenie dzieci i kobiet w wieku rozrodczym pozwoliłoby uniknąć przyszłych zdarzeń wrodzonej transmisji T. cruzi u noworodków (zalecenie (B) i dowód typu III). Ponadto dostępność potencjalnych dawców krwi i narządów zostanie zwiększona poprzez leczenie osób zakażonych. Niestety, skuteczność leczenia etiologicznego tych pierwotnych wskazań prewencyjnych pozostaje nieznana, choć można założyć, że jest co najmniej równa wskaźnikom seronegatywizacji obserwowanym w dostępnych badaniach. Inną strategią byłoby opracowanie leczenia, które może być podawane kobietom w ciąży, takie jak jest stosowany w zakażeniu HIV, aby uniknąć wrodzonej transmisji w czasie ciąży. Jednak informacje dotyczące bezpieczeństwa dotyczące tych leków byłyby niezbędne dla tej strategii, a obecnie nie są one dostępne.

leczenie etiologiczne w przypadku wypadków z materiałem zanieczyszczonym pasożytami lub próbkami krwi pacjentów zakażonych T. cruzi można również uznać za wskazanie do profilaktyki pierwotnej. W rzeczywistości leczenie nie jest ściśle profilaktyką, ponieważ nie można uniknąć infekcji, ale infekcję można przerwać natychmiast po wypadkach z terminowym leczeniem w celu uzyskania odpowiedniego stężenia określonych leków (zalecenie (B) i dowód III) .

3.3.2. Wtórny poziom profilaktyki

jeśli działania zapobiegawcze nie mogą uniknąć zakażenia u dzieci, wyleczenie zakażonych dzieci jest nadal możliwe poprzez przepisanie leczenia etiologicznego . W związku z tym leczenie etiologiczne jest wskazane, gdy uszkodzenia spowodowane chorobami serca lub przewodu pokarmowego nie są silnie obecne u tych dzieci. Jest to najlepsza okazja, aby uzyskać seronegatyzację i uniknąć chorób, zachowując w ten sposób zdrowie społeczne, psychiczne i fizyczne w wieku dorosłym .

w kilku krajach Ameryki Łacińskiej stopniowo włączano krajowy program kontroli. Obejmuje on badanie przesiewowe populacji dzieci jako regularną strategię mającą na celu zaoferowanie możliwości diagnozowania i leczenia (zalecenie (a) i dowody typu I), a także terminowe diagnozowanie i leczenie dzieci urodzonych z wrodzonym zakażeniem (zalecenie (a) i dowody typu II). Pozytywny wpływ leczenia dzieci wykryty za pomocą serologicznych badań przesiewowych należy ocenić, biorąc pod uwagę wzorce przenoszenia choroby, ewolucję oraz obliczenie ciężaru choroby przypisanego chorobie Chagasa, w celu przeanalizowania przydatności serologii jako wskaźnika działania przeciwko wektorowi.

innym wskazaniem do leczenia etiologicznego w profilaktyce wtórnej jest uniknięcie reaktywacji przewlekłego zakażenia. Immunosupresja w wyniku leczenia immunosupresyjnego lub HIV / AIDS zwiększa ryzyko reaktywacji u pacjentów z przewlekłym zakażeniem. Chociaż udowodniono skuteczność leczenia etiologicznego w kontroli klinicznej epizodów reaktywacji, konieczne jest zebranie dowodów na to, czy leczenie profilaktyczne jest skuteczne u pacjentów bez objawów reaktywacji klinicznej i z nieprawidłowymi parametrami immunologicznymi . W związku z tym niektóre protokoły zalecają leczenie dawców narządów zakażonych T. cruzi w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia przez przeszczep . W takim przypadku leczenie należy uznać za akt prewencji pierwotnej (zalecenie A) i dowód typu II).

3.3.3. Trzeciorzędowy poziom profilaktyki

zastosowanie leczenia etiologicznego przeciwko zakażeniu T. cruzi w celu zmniejszenia negatywnego wpływu stwierdzonej choroby jest oceniane w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, które oceniają skuteczność u pacjentów z chorobą serca . Badania te oceniają skuteczność benznidazolu w zapobieganiu progresji choroby serca.

opublikowano kilka badań obserwacyjnych pokazujących wpływ leczenia etiologicznego u pacjentów zakażonych T. cruzi na zapobieganie postępowi przewlekłej kardiomiopatii chagasowej . Badania te osiągnęły jakość dowodów typu II, dostarczając mocnych zaleceń (B) I (C). Rokowanie u pacjentów z niewydolnością serca lub zaawansowanymi stadiami kardiomiopatii Chagasa jest słabe, ale podobne do innych, które rozwijają niewydolność serca z innych powodów. Ponieważ choroba jest przewlekła i uszkodzenia serca rozwija się w ciągu dziesięcioleci, bardzo ważne jest, aby rozpoznać czynniki, które są determinantą postępu choroby we wczesnych stadiach. Leczenie etiologiczne należy uznać za czynnik ochronny w modelu fizjopatologii kardiomiopatii Chagasa.

jak wspomniano powyżej, udowodniono skuteczność leczenia etiologicznego w celu kontroli epizodów reaktywacji, wykazując powrót do ciężkich objawów reaktywacji, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie panniculitis .

4. Dyskusja

rosną zalecenia dotyczące właściwej opieki nad pacjentami, kładąc nacisk na opiekę nad pacjentami w systemie podstawowej opieki zdrowotnej, stosowanie innych poziomów opieki, gdy jest to konieczne, i włączenie aspektów psychologicznych do opieki . W tym kontekście ważne jest rozważenie dostępnych dowodów na temat leczenia etiologicznego i utrzymanie perspektywy leczenia etiologicznego jako narzędzia zdrowia publicznego na wielu poziomach prewencji, wraz z innymi dostępnymi interwencjami w celu zwalczania i leczenia choroby Chagasa.

w chorobie Chagasa najlepszymi przykładami profilaktyki pierwotnej są kontrola wektorowa (oparta na nadzorze) oraz kontrola dawców krwi i narządów. Jednak leczenie etiologiczne odgrywa ważną rolę w profilaktyce pierwotnej i musi być uważane za kluczowy element wśród innych strategii programów kontroli choroby Chagasa.

najlepszym przykładem wtórnej profilaktyki w chorobie Chagasa jest kontrola wrodzonej transmisji i rozpoznanie zakażenia u dzieci (definiowane jako przewlekłe niedawne zakażenie) lub u młodych dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej bez objawów klinicznych (objaw i/lub objaw) .

zastosowanie leczenia etiologicznego w profilaktyce trzeciorzędowej w chorobie Chagasa jest obecnie wspierane przez poziomy rekomendacji (B) I (C), gdy są podawane jako uzupełnienie terapii uzupełniających u pacjentów z chorobami serca w celu zmniejszenia klinicznego postępu choroby. Na przykład przeszczep serca jest procedurą, która została zastosowana i wykazała korzyści kliniczne u niektórych pacjentów z nieuleczalną niewydolnością serca . Przeszczep komórek macierzystych jest nową terapią stosowaną w celu wytworzenia regeneracji serca poprzez rozróżnienie lub zwiększenie miocytów serca lub proliferacji neowaskularnej u pacjentów w ostatnim stadium zastoinowej niewydolności serca, ale wyniki są nadal niewystarczające w przypadku choroby Chagasa i nie ma zgody co do jej skuteczności .

Podejście to zostało wykorzystane przez kilka krajów Ameryki Łacińskiej w ostatnich dziesięcioleciach.

ocena wpływu leczenia na zakażenie T. cruzi wymaga jasnego zrozumienia kombinacji zmiennych do odpowiedniej interpretacji wyników do oceny. Głównymi zmiennymi są między innymi narzędzia wykorzystywane jako wskaźniki (testy parazytologiczne, molekularne i serologiczne), faza infekcji (ostra lub przewlekła), którą przechodzi pacjent podczas leczenia, oraz czas jaki upłynął między leczeniem a zastosowaniem testu w celu oceny skuteczności/niepowodzenia.

idealną oceną odpowiedzi na konkretne leczenie jest wykrywanie wolnych pasożytów we krwi lub tkankach pacjenta, co pozwala na wyraźną obserwację niepowodzenia leczenia.

dostępne są tylko ograniczone metody oceny skuteczności leczenia. Konieczne jest również Walidacja nowych narzędzi w celu potwierdzenia wyleczenia lub niepowodzenia w odpowiednim czasie po podaniu pełnego cyklu leczenia w fazie przewlekłej, a trwają badania mające na celu walidację PCR oraz standaryzację i walidację qPCR.

jeśli stwierdzono trwałość pasożyta, po sprawdzeniu, czy lek został prawidłowo przyjęty, konieczne jest rozważenie możliwości, że pasożyt rozwinął oporność . Możliwe różnice regionalne (gospodarz, szczep T. cruzi itp.), zostały również opisane, ale potrzebne są dalsze obserwacje, aby potwierdzić tę hipotezę.

po leczeniu etiologicznym, nawet u wyleczonych pacjentów, przeciwciała mogą pozostać wykrywalne w surowicach przez długi czas (przez lata), aż do uzyskania ujemnego wyniku. Z powodu tego zjawiska konieczne byłoby zagłębienie się w historię kliniczną pacjentów z reaktywną serologią, zadając pytanie ” czy on / ona otrzymywał leczenie w przeszłości?”Po otrzymaniu odpowiedzi twierdzącej test serologiczny ma ograniczoną wartość, ponieważ musimy rozważyć, czy ta reaktywność odzwierciedla aktywną infekcję, czy też pacjent został wyleczony i staje się negatywny.

obecne zalecenia kładą większość diagnostyki i leczenia odpowiedzialność na podstawowej opieki zdrowotnej systemu. Jednak zarządzanie zakażonych pacjentów ma pewne podstawowe ograniczenia, ale kilka badań szuka rozwiązań.

(a) obecne leki są w stanie leczyć zakażenia (lub zapobiegać chorobom) u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej, czyli w momencie pierwszego kontaktu z większością zakażonych pacjentów, a badania kliniczne kończą się lub trwają w celu wykazania wpływu konwencjonalnego leczenia na tę populację .

b) oceniana jest nowa postać benznidazolu w pediatrii w celu wyeliminowania infekcji u noworodków i dzieci z niedawno przebytym przewlekłym zakażeniem . Większość nowych przypadków to w rzeczywistości noworodki z wrodzoną infekcją.

ogólnie rzecz biorąc, priorytetami w badaniach nad chorobą Chagasa powinny być wytwarzanie nowych leków zapewniających krótszy przebieg leczenia z mniejszą liczbą skutków ubocznych oraz opracowywanie formuł pediatrycznych. Niektóre strategie, takie jak testowanie starych leków w celu przedłużenia obecnych recept, przesiewanie nowych związków, testowanie leków opracowanych na inne recepty, takie jak pozanonzol, lub opracowywanie nowych związków, są stosowane (badanie kliniczne w leczeniu przewlekłej choroby Chagasa z pozakonazolem i Benznidazolem; Nct01162967) . Skojarzenia związków o różnych mechanizmach działania zostały wymienione jako inny sposób poszukiwania nowych alternatyw leczenia .

na podstawie obecnego stanu wiedzy na temat choroby w fazie przewlekłej infekcji, istnieje konsensus, że każdy pacjent zakażony T. cruzi musi być (dzieci) lub powinien być leczony (dorośli). Leczenie może leczyć infekcję i zmniejszać lub zapobiegać postępowi choroby serca/kardiomiopatii związanej z Chagasem. Obecne dowody korzyści i ograniczeń leczenia etiologicznego, oparte na badaniach klinicznych i wdrożeniowych, służą do ustalania priorytetów strategii w podstawowej opiece zdrowotnej, koncentrując się na ukończeniu schematu leczenia, a nie wykazując negatywizację serologiczną.

włączenie leczenia etiologicznego jako strategii zdrowia publicznego, która jest przydatna w zapobieganiu pierwotnym, wtórnym i trzeciorzędowym, jest niezbędne do zmniejszenia obciążenia chorobą i wyeliminowania choroby Chagasa jako problemu zdrowia publicznego.

konflikt interesów

autorzy oświadczają, że nie występują w nich konflikty interesów.

podziękowania

autorzy chcieliby podziękować Marii Luz Sarafian i Emily Wilkinson za pomoc w redagowaniu tego artykułu.